Leukotrieny należą do prozapalnych substancji, odgrywających istotną rolę w chorobach alergicznych – odpowiadają za występowanie wielu objawów, mają znaczenie także dla patofizjologii późniejszych procesów np. przebudowy oskrzeli (remodelingu) u chorych na astmę oskrzelową. Początkowo substancje te określano jako wolno reagujące substancje anafilaksji (SRS-A – slow reacting substance of anaphylaxis). Po raz pierwszy wyizolowano SRS-A in vitro w perfuzacie uzyskanym z płuc świnek morskich poddanych reakcji anafilaktycznej [1]. W późniejszych latach poznano dokładniej ich budowę chemiczną, a określenie „leukotrieny” zaproponowano ze względu na fakt, że izolowano je w leukocytach. Drugi człon nazwy wynikał z budowy chemicznej substancji – trójkowo usytuowanych podwójnych wiązań (trien) [2]. Ze względu na obecność siarki w cysteinie, leukotrieny LTC4, LTD4 oraz LTE4 są nazywane leukotrienami siarczkowymi, cysteinowymi lub cysteinylowymi.

SYNTEZA I METABOLIZM LEUKOTRIENÓW

Leukotrieny są metabolitami kwasu arachidonowego, powstają z błon fosfolipidowych w komórkach zawierających enzymy niezbędne dla procesu lipooksygenacji – są to komórki tuczne, bazofile, eozynofile, monocyty, makrofagi, neutrofile [3]. Zróżnicowana aktywność poszczególnych enzymów oraz ilość syntezowanych leukotrienów powoduje, że profil leukotrienów jest różny dla różnych komórek.

Kwas arachidonowy jest jednym z najważniejszych składników ściany komórkowej, uwalnianym w wyniku aktywacji przede wszystkim komórek tucznych lub bazofilów. Pod wpływem fosfolipazy A2 ulegają rozbiciu wiązania estrowe kwasu arachidonowego z węglem C2 glicerolu fosfolipidów błony komórkowej. Kolejnym etapem przemian jest szlak lipooksygenazowy lub cyklooksygenazowy. Działanie cyklooksygenaz na kwas arachidonowy powoduje powstanie prostaglandyn, które pod względem budowy chemicznej są cyklicznymi nadtlenkami kwasu arachidonowego. Początkowym etapem szlaku cyklooksygenazowego jest powstanie prostaglandyn PGG2 oraz PGH2, a następnie kolejne przemiany prowadzą do powstania prostacyklin, prostaglandyn (PGD2, PGF2alfa, PGE2), tromboksanów (TXA2, TXB2), kwasu heptadekatrienowego [3].

Szlak lipooksygenazowy prowadzi do powstania leukotrienów. Pierwszym etapem jest połączenie 5-lipooksygenazy (5-LO) z białkiem kofaktorowym FLAP (five-lipooxygenase – activating protein). Białko FLAP oraz 5-LO występują w komórkach pochodzących ze szpiku kostnego. Dalszym etapem szlaku lipooksygenazy jest powstanie w drodze lipooksygenacji kwasu 5S-hydropersoksy-6,8-trans-11-14 cis-eikozatetra­enowego (5-HPETE), który ulega dalszej konwersji do leukotrienu A4 (LTA4). LTA 4 nie wykazuje aktywności metabolicznej, ulega dalszym przemianom. Zależnie od oddziaływania kolejnych enzymów powstają kolejne metabolity. Pod wpływem hydrolazy (LTA 4 H) z LTA4 powstaje leukotrien LTB4, który poprzez połączenie z glutationem przy udziale syntazy tworzy LTC4. Kolejny leukotrien – LTD4 powstaje poprzez odszczepienie cząsteczki kwasu glutaminowego od LTC4. Mastocyty i eozynofile wytwarzają głównie LTC4; natomiast monocyty, makrofagi, bazofile – wytwarzają zarówno LTD4 i LTC4, neutrofile przede wszystkim LTB4.

Przemiana w LTC4 odbywa się w przestrzeni pozakomórkowej, kolejno ulegając przemianom w LTD4, a następnie LTE4. Możliwa jest również transcellularna produkcja leukotrienów, która zachodzi z wykorzystaniem wytworzonego wcześniej leukotrienu LTA4. Komórki posiadające hydrolazę LTA4 i/lub syntazę (LTC4 S) LTC4 stanowią pośrednie źródło leukotrienów – należą do nich przede wszystkim komórki śródbłonka naczyń, ponadto płytki krwi, limfocyty T, erytrocyty [4].

Metabolizm leukotrienów odgrywa kluczową rolę dla ich biologicznej aktywności in vivo. W metabolizmie w wątrobie najważniejszą rolę odgrywa cytochrom P-450, dla szlaków metabolicznych innych niż z udziałem cytochromu P-450 dominujący jest proces betaoksydacji [5]. Większość procesów metabolizmu leukotrienów in vivo przebiega w wątrobie. Leukotrien B4 podlega procesom oksydacji a następnie redukcji, w wyniku których metabolity LTB4 są obecne w moczu. Badania eksperymentalne z zastosowaniem znakowanego LTB4 wykazały, że 25% dawki wyjściowej radioznacznika stwierdzano w moczu (badania u małp człekokształtnych) po 24 godzinach od podania [5].

LTD4 powstaje poprzez odszczepienie kwasu glutaminowego od LTC4. Dalsze odszczepienie od LTD4 glicyny przez dipeptazę prowadzi do powstania LTE4, który może podlegać przemianie w leukotrien F4 (LTF4) lub eliminacji przez wątrobę i nerki [4]. LTE4 jest wydalany również przez nerki – czego dowiodły liczne badania z zastosowaniem radioznacznika – zarówno w przypadkach podania znakowanego LTC4 jak i leukotrienu LTE4 [5].

ROLA LEUKOTRIENÓW

Leukotrieny są ważnymi mediatorami w regulacji mechanizmów immunologicznych zapalenia alergicznego. Wpływają na występowanie skurczu mięśniówki gładkiej oskrzeli, wzrost przepuszczalności naczyń, obrzęk błony śluzowej, stymulację produkcji śluzu. Działanie leukotrienów następuje poprzez swoiste receptory leukotrienowe – typu 1 (CystLT1) i typu 2 (CystLT2). Najważniejszą rolę odgrywają leukotrieny LTC4, LTD4 oraz LTE4, zwłaszcza w fazie wczesnej reakcji alergicznej.

U chorych na astmę oskrzelową, w porównaniu z osobami zdrowymi, stwierdza się wyższe stężenie leukotrienów, wzrasta ono również w czasie zaostrzeń choroby [6]. Zwiększone stężenie leukotrienów obserwowano u chorych na astmę po zastosowanej prowokacji alergenem wziewnym w plwocinie indukowanej [7, 8], popłuczynach oskrzelowych [9]. U chorych z alergicznym sezonowym nieżytem nosa, prowokacja alergenem podanym wziewnie powodowała istotny wzrost stężenia leukotrienów cysteinylowych w surowicy [10]. Zwiększone stężenie leukotrienów w moczu obserwowano w przypadku prowokacji alergenem u chorych na astmę i alergiczny nieżyt nosa [11] oraz u chorych z astmą wysiłkową, po teście wysiłkowym [12]. U chorych na astmę, leukotrieny wpływają na występowanie skurczu mięśniówki gładkiej oskrzeli oraz remodelingu oskrzeli [13, 14]. Odgrywają istotną rolę chemotaktyczną wobec wielu komórek zapalnych na co wskazują m.in. badania z zastosowaniem LTE4 lub LTD4 w postaci inhalacji – w których uzyskano wzrost liczby eozynofilów, neutrofilów i limfocytów w błonie śluzowej dróg oddechowych [15, 16, 17]. LTD4 jest najsilniej oddziałującym endogennym czynnikiem bronchokonstrykcyjnym, ponadto stymuluje wydzielanie śluzu, zwiększenie przepuszczalności naczyń. Leukotrieny wpływają na przebudowę ściany oskrzeli poprzez stymulację proliferacji fibroblastów, wytwarzanie przez nie kolagenu oraz przerost mięśniówki gładkiej [13, 18]. W ostatnich badaniach, zwłaszcza u chorych z astmą i alergicznym nieżytem nosa, wskazuje się na wiodącą rolę leukotrienu LTE4 [19]. W badaniach na modelach zwierzęcych in vitro (tchawica, badania biopsyjne u świnek morskich) stwierdzono, że stężenie LTE4 było istotnie wyższe niż stężenie LTC4 i LTD4 [20]. Na modelu zwierzęcym stwierdzono, że LTE4 powoduje zwiększenie nadreaktywności oskrzeli prowokowanej histaminą, takiej reakcji nie obserwowano wobec LTC4 i LD4. Podobnie też zwiększenie reakcji bronchokonstrykcyjnej potwierdzono u chorych na astmę oskrzelową [21]. Ponadto, badania dowiodły, że spośród leukotrienów, LTE4 jest najbardziej stabilna w warunkach in vivo (22).

RECEPTORY LEUKOTRIENOWE

Obecnie zidentyfikowano trzy typy receptorów leukotrienowych – dla LTB4 receptor BLT, dwa typy receptorów dla leukotrienów cysteinylowych (LTC4, LTD4, LTE4): receptor CystLT1 oraz CystLT2.

Zarówno BLT jak i receptory CystLTR1 i CystLTR2 należą do receptorów błonowych, sprzężonych z białkiem G. Połączenie leukotrienu z receptorem prowadzi do transdukcji sygnału poprzez uruchomienie wtórnych wewnątrzkomórkowych przekaźników (w tym cAMP, jony wapnia). Zarówno budowa jak i ekspresja receptorów CystLT1 i CystLT2 jest zróżnicowana. Pod względem budowy chemicznej CystLT1 i CystLT2 wykazują podobieństwo zaledwie w zakresie 38% aminokwasów [5]. Tkankowa i komórkowa dystrybucja receptorów CystLT1 i CystLT2 na poziomie mRNA oraz białkowym jest odmienna, co wskazuje na ich zróżnicowaną rolę biologiczną [23]. Ekspresja receptora CystLT1 jest największa w układzie oddechowym (zwłaszcza w oskrzelach), ponadto stwierdzana jest w śledzionie, jelicie cienkim oraz łożysku [23, 24]. Ekspresja na poziomie komórkowym CystLT1jest obserwowana w komórkach mięśni gładkich oskrzeli, monocytach, makrofagach, mastocytach, eozynofilach, komórkach CD34+, komórkach macierzystych szpiku, neutrofilach, komórkach śródbłonka z żyły pępowinowej (Human Umbilical Vein Endothelial Cells – HUVEC). Największe powinowactwo do liganda wykazuje leukotrien LTD4, mniejsze LTC4 i LTE4. Zidentyfikowany gen dla CystLT1 znajduje się na chromosomie X (Xq13.2-21.1). Ostatnie badania wskazują, że istnieją trzy, cechujące się zróżnicowaną budową, podtypy genu, w pozycjach – 634, 475 oraz 336. Może to mieć wpływ na zróżnicowaną ekspresję receptora i wiązać się z występowaniem astmy z nietolerancją salicylanów (astmy „aspirynowej”) u mężczyzn, a nawet zróżnicowaną odpowiedzią na antagonistów receptora CystLT1 [25]. Badania nad polimorfizmem genu nadal trwają i prawdopodobnie pozwolą na lepsze określenie różnic w odpowiedzi chorych na leczenie.

Receptor CystLT2 jest stwierdzany w płucach, sercu, mózgu, śledzionie oraz węzłach chłonnych. Jego największa ekspresja dotyczy komórek mięśni gładkich naczyń wieńcowych i mięśni gładkich oskrzeli. Ponadto, jest obecny w komórkach Purkiniego serca, monocytach, makrofagach, mastocytach, eozynofilach, komórkach chromochłonnych, zwojach rdzenia nadnerczy, komórkach macierzystych szpiku, neutrofilach oraz komórkach HUVEC. Największe powinowactwo do receptorów CystLT2 wykazuje LTC4 i LTD4, mniejsze LTE4. Gen kodujący dla CystLT2 znajduje się na chromosomie 13 (13q14.12-q21-1) [25].

Receptor BLT ma największą ekspresję w neutrofilach, co wpływa na silną aktywność chemotaktyczną LTB4 wobec tych komórek [5].

LEUKOTRIENY A ASTMA „ASPIRYNOWA”

Astma określana jako „aspirynowa”, cechuje się występowaniem po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego lub innego leku przeciwzapalnego objawów astmy – duszności, kaszlu, jak  również podrażnienia spojówek, wycieku wodnistej wydzieliny z nosa, zaczerwienienia skóry twarzy i szyi. Objawy utrzymują się po przyjęciu leku od kilkunastu minut do kilku godzin.  Pojedyncza dawka może wywołać ciężkie zaostrzenie astmy, wstrząs, utratę przytomności, a nawet zatrzymanie oddechu. U chorych z astmą z nietolerancją aspiryny stwierdza się zwiększoną ekspresję syntazy leukotrienu LTC4 oraz zwiększone wytwarzanie leukotrienów cysteinylowych. W patomechanizmie wyzwalania skurczu oskrzeli istotną rolę odgrywa hamowanie cyklooksygenazy typu 1 przez kwas acetylosalicylowy, co powoduje niekontrolowane uwalnianie leukotrienów i zahamowanie wytwarzania prostaglandyny E2. Twórcą tej teorii (teoria cykooksygenazowa) jest prof. Andrzej Szczeklik. Wyjaśnia ona zjawisko blokowania szlaku przemian cyklooksygenazy, ze zwiększeniem produkcji leukotrienów w wyniku przemian szlaku lipooksygenazowego. Chorzy z tą postacią astmy oskrzelowej stanowią 7-15% ogółu osób dorosłych chorych na astmę, u dzieci występuje sporadycznie. Najczęściej chorują kobiety w trzeciej lub czwartej dekadzie życia. Często współistnieje u tych chorych przewlekła obturacja nosa, polipy nosa i zatok przynosowych. Objawy te, zwykle poprzedzają wystąpienie astmy z nietolerancją salicylanów. Ze względu na blokowanie szlaku cyklooksygenazy przez inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (z wyjątkiem salicylamidu, celekoksybu i paracetamolu), zaleca się unikanie tych leków oraz innych inhibitorów COX-1. W diagnostyce wykonuje się testy prowokacyjne z oceną spadku FEV1 w stosunku do wartości wyjściowej [26].

LEKI PRZECIWLEUKOTRIENOWE W LECZENIU CHORÓB ALERGICZNYCH

W związku z wpływem leukotrienów na proces zapalny, w leczeniu chorych na astmę oskrzelową oraz alergiczny nieżyt nosa znajdują zastosowanie leki przeciwleukotrienowe. Współcześnie stosowane leki przeciwleukotrienowe reprezentują dwie grupy: antagonistów receptorów leukotrienów cysteinowych, receptora cysLT1 (LTRA – leukotriene receptor antagonist) oraz inhibitory 5 lipoksygenazy 5-LO.

Do grupy LTRA zalicza się montelukast, zafirlukast, tomelukast oraz pranlukast, natomiast do 5-LO zileuton. W Polsce dokonano rejestracji leków z grupy LTRA (zafirlukast, montelukast), w praktyce klinicznej lekiem najpowszechniej stosowanym jest montelukast.

Inhibitory 5-LO do tej pory nie zostały zarejestrowane w Polsce, badania nad ich skutecznością kliniczną nadal trwają. Lek z grupy 5-LO, zileuton (Zyflo), został zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych. Ze względu na właściwości farmakokinetyczne wymaga stosowania 4 razy na dobę. Trwają aktualnie obserwacje dotyczące efektywności działania jego formy o przedłużonym działaniu.

Najwięcej badań dotyczących skuteczności leków przeciwleukotrienowych przeprowadzono u chorych na astmę oskrzelową. Na pozytywny efekt działania przeciwzapalnego u chorych na astmę, wskazują liczne badania. Obserwowano zmniejszenie syntezy leukotrienów w drogach oddechowych, zmniejszenie eozynofilii we krwi obwodowej, rekrutacji komórek zapalenia (zwłaszcza eozynofilów, bazofilów), zmniejszenie produkcji cytokin, w tym GM-CSF, IL-3, IL-4 [27, 28, 29].

W badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanej placebo, leku przeciwleukotrienowego (tomelukast) u chorych na astmę oskrzelową, stwierdzono zmniejszenie stopnia nasilenia objawów dziennych oraz nocnych, bez istotnego wpływu na częstość ich występowania. Jednak pod koniec 6-go tygodnia leczenia obserwowano znamienny wzrost wartości spirometrycznych (FEV1) [30]. W innym, kontrolowanym placebo, badaniu oceniającym wpływ leków przeciwleukotrienowych na parametry kontroli astmy, uzyskano obiecujące wyniki. U chorych na astmę oskrzelową, zastosowanie montelukastu w dawce 10 mg raz dziennie, przyczyniało się istotnie do zwiększenia liczby dni bez objawów, zmniejszenia częstości występowania objawów, a także poprawy wieczornych parametrów spirometrycznych [31]. W wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo oceniającym częstość zaostrzeń u chorych leczonych zafirlukastem, stwierdzono istotne zmniejszenie objawów dziennych oraz nocnych, zmniejszenie zapotrzebowania na doraźne leki rozszerzające oskrzela, a także liczby zaostrzeń wymagających interwencji lekarskiej [32].

Leki przeciwleukotrienowe wywierają korzystne działanie u dzieci chorych na astmę przewlekłą. Zastosowanie montelukastu wpływa na zmniejszenie częstości zaostrzeń, poprawę parametrów czynnościowych, ograniczenie zapotrzebowania na betamimetyk krótkodziałający oraz zmniejszenie nasilenia objawów [33, 34, 35]. Podobne wyniki badań uzyskano u chorych leczonych zafirlukastem. Zastosowanie tego leku u dorosłych chorych przyczyniało się do zmniejszenia częstości występowania objawów oraz poprawy parametrów czynnościowych [36, 37].

U chorych z alergicznym nieżytem nosa leczonych montelukastem, stwierdzono istotne zmniejszenie objawów, takich jak: kichanie, świąd nosa, wystepowanie wodnistej wydzieliny oraz blokady nosa, jak również objawów nocnych. Ponadto obserwowano zmniejszenie nasilenia towarzyszących objawów ze strony oczu, takich jak łzawienie, świąd, zaczerwienienie [38].

AKTUALNE ZALECENIA STOSOWANIA LEKÓW PRZECIWLEUKOTRIENOWYCH W LECZENIU ASTMY

Global Initiative for Asthma (GINA)

W oparciu o aktualne wytyczne GINA [39], leki przeciwleukotrienowe można stosować w astmie przewlekłej – stopniu łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim. W astmie przewlekłej łagodnej, leki przeciwleukotrienowe można podawać jako alternatywne wobec GKS. Monoterapia z zastosowaniem leku przeciwleukotrienowego może być zalecona w przypadku odmowy stosowania przez chorego GKS lub braku tolerancji tego leczenia. Skuteczność monoterapii z zastosowaniem leków przeciwleukotrienowych jest jednak mniejsza niż niskich dawek wziewnych GKS. Ze względu na addycyjny mechanizm działania, najczęściej leki te stosuje się w połączeniu, co sprzyja poprawie kontroli astmy i zmniejszeniu dawek wziewnych GKS.

Zalecenia PRACTALL

Publikacja PRACTALL [40] omawia wytyczne leczenia astmy oskrzelowej u dzieci. Zgodnie z nimi, montelukast lub glikokortykosteroid wziewny jest lekiem pierwszego rzutu, zalecanym u dzieci z astmą przewlekłą lekką, począwszy od 6 miesiąca życia (practall).

Zalecenia British Thoracic Society

Jedynie zalecenia brytyjskie [41] wskazują na zastosowanie leków przeciwleukotrienowych, w leczeniu dodatkowym wobec wcześniejszej politerapii – powinien to być lek dodany do wyższych dawek glikokortykosteroidu wziewnego, wobec braku pozytywnej odpowiedzi na dołączenie do tej terapii długodziałającego betamimetyku.

Aktualne zalecenia stosowania leków przeciwleukotrienowych w leczeniu alergicznego nieżytu nosa Raport ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma)

Zgodnie z raportem ARIA [42] z 2007 r., w leczeniu alergicznego nieżytu nosa ze współistniejącą astmą oskrzelową, zaleca się stosowanie leków przeciwleukotrienowych. Leki przeciwleukotrienowe mogą być stosowane w monoterapii łagodnego alergicznego nieżytu nosa. Ich skuteczność jest porównywalna do skuteczności leków antyhistaminowych, mniejsza wobec glikokortykosterydów donosowych.

Wiadomo jednak, że nie wszyscy chorzy odpowiadają na zastosowanie leków przeciwleukotrienowych. Przyczyny zmienności odpowiedzi na leczenie nie są w pełni znane, niewątpliwie istotną rolę odgrywa m.in. polimorfizm genu dla CystLT1. Nadal trwają prace w tym zakresie, co pozwoli na lepsze ukierunkowanie badań nowoczesnej farmakoterapii.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.     Kellaway C.H., Trethewie W.R.: The libartion of slow-reacting smooth muscle – stimulating substance in the anaphylaxis. Q J Exp Physiol, 1940, 121-145.

2.     Samuelsson L.: Leukotriens. Mediators of immediate hypersensitivity and inflammation. Science, 1983, 220, 568-575.

3.     Lasek W.: Nadwrażliwość typu I [w:] Gołąb J., Jakóbisiak M., Lasek W. (red.), Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2010 (dodruk): 373-400.

4.     Droszcz W.: Genetyka astmy i molekularne podstawy działania leków stosowanych w astmie.   [w:] Droszcz W. (red.), Astma. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2007, 33-102.

5.     Murphy R., Wheelan P.: Pathway of leukotriene metabolism in isolated cell model and human subjects. [w:] Drazen J., Dahlen S.E., Lee T.H. (red.) Five-Lipoxygenase Products in Asthma. Lung Biology in Health and Disease. Vol 120; Marcel Dekker Inc New York, 1998, 87-123.

6.     Coffey M., Peters-Golden M.: Extending the understanding of leukotriens in asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2006, 118, 582-586.

7.     Pavord I.D., Ward R., Woltmann G. i wsp.: Induced sputum eicosanoid concentrations in asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 160, 1905-1909.

8.     Macfarlane A.J., Dworski R., Sheller J.R. i wsp.: Sputum cysteinyl leukotrienes increase 24 hours after allergen inhalation in atopic asthmatics. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 161, 1553-1558.

9.     Wenzel S.E., Larsen G.L., Johnston K. i wsp.: Elevated levels of leukotriene C4 in bronchoalveolar lavage fluid from atopic asthmatics after endobronchial allergen challenge. Am Rev Respir Dis, 1990, 142, 112-119.

10.     Miadonna A., Tedeschi A., Leggieri E. i wsp.: Behavior and clinical relevance of histamine and leukotrienes C4 and B4 in grass pollen-induced rhinitis. Am Rev Respir Dis, 1987, 136, 357-362.

11.     Taylor G.W., Taylor I., Black P. i wsp.: Urinary leukotriene E4 after antigen challenge and in acute asthma and allergic rhinitis. Lancet, 1989, 1, 584-588.

12.     Reiss T.F., Hill J.B., Harman E. i wsp.: Increased urinary excretion of LTE4 after exercise and attenuation of exerciseinduced bronchospasm by montelukast, a cysteinyl leukotriene receptor antagonist. Thorax, 1997, 52, 1030-1035.

13.     Drazen J.M., Israel E., O’Byrne P.M.: Treatment of asthma with drugs modifying of the leukotriene pathway. N Engl J Med, 1999, 340, 197-206.

14.     Holgate S.T., Peters-Golden M., Panettieri I.: Roles of cysteinyl leukotriens in airway inflammation, smooth muscle function and remodeling. J Allergy Clin Immunol, 2003, 111, 18-36.

15.     Laitinen L.A., Laitinen A., Haahtela T. i wsp.: Leukotriene E(4) and granulocytic infiltration into asthmatic airways. Lancet, 1993, 341, 989-990.

16.     Mulder A., Gauvreau G.M., Watson R.M., O’Byrne P.M.: The effect of inhaled leukotriene D4 on airway eosinophilia and airway hyperresponsiveness in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med, 1997, 159, 1562-1567.

17.     Latinen L.A., Latinen A., Haahtela T. i wsp.: Leukotriene E4 and granulocytic infiltration into asthmatic airways. Lancet, 1993, 341, 989-990.

18.     Okunishi K., Dohi M., Nakagome K.: A novel role of cysteinyl leukotrienes to promote dendritic cell activation in the allergen – induced immune responses in the lung. J Immunol, 2004, 173, 6393-6402.

19.     Scadding G.W., Scadding G.K.: Recent advances in antileukotriene therapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2010, 10, 370-376.

20.     Maekawa A., Kanaoka Y., Xing W., Austen K.F.: Functional recognition of a distinct receptor for leukotriene E4 in mice lacking the cysteinyl leukotriene 1 and 2 receptors. Proc Nat Acad Sci USA, 2008, 105, 16695-16700.

21.     Austen K.F., Maekawa A., Kanaoka Y., Boyce J.A.: The leukotriene puzzle: finding the missing pices and revealing the pathologic implications. J Allergy Clin Immunol, 2009, 124, 406-414.

22.     Lee T.H., Woszczek G., Farooque S.P.: Leukotriene E4: perspective on the forgotten mediator. J Allergy Clin Immunol, 2009, 124, 417-421.

23.     Kanaoka Y., Boyce J.A.: Cysteinyl leukotrienes and their receptors: cellular distribution and function in immune and inflammatory responses. J Immunol, 2004, 173, 1503-1510.

24.     Barnes P.J.: Distribution of receptor targets in the lung. Proc Am Thorac Soc, 2004, 1 (4), 345-351.

25.     Kim S.W., Oh I.M., Kim Y.S.: Cysteinyl leukotriene receptor 1 promotor polymorphism is associated with aspirine – intolerant asthma in males. Clin Exp Allergy, 2006, 36, 433-439.

26.     Szczeklik A. (red.): Choroby wewnętrzne. Stan wiedzy na rok 2010. Kraków, Medycyna Praktyczna, 2010.

27.     Pizzichini E., Leff J.A., Reiss T.F.: Montelukast reduces airway eosinophilic inflammation in asthma: a randomized, controlled trial. Eur Respir J, 1999, 14,
12-18.

28.     Stelmach I., Jerzyńska J., Kuna P.: A randomized double blind trial of the effect of treatment with montelukast on bronchial hyperresponsiveness and serum eosinophilic cationic protein (ECP), soluble interleukin 2 receptor (Sil-2r), IL-4 and soluble intercellular adhesion molecule 1 (s ICAM-1) in children with asthma. J Allergy Clin Immunol, 2002, 257-263.

29.     Volovitz B., Tabachni E., Nussinovitch M.: Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, reduces the concentration of leukotriene in the respiratory tract of children with persistent asthma. J Allergy Clin Immunol, 1999, 104, 1162-1167.

30.     Cloud M.L., Enas G.C., Kemp J.: A specific LTD4/LTE4 receptor antagonist improves pulmonary function in patients with mild chronic asthma. Am Rev Respir, 1989, 140, 1336-1339.

31.     Nelson H.S., Busse W.W., Kerwin E.: Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J Allergy Clin Immunol, 2000, 120, 423-430.

32.     Barnes M.C., Black B., Syrett N.: Reduction of exacerbation of asthma in multinational trials with zafirlukast. Allergy, 1996, suppl 30, 84.

33.     Knorr B., Mtz J., Bernstein J.A.: Montelukast for chronic asthma in 6 to 14 year old children: a randomized, double blind trial. JAMA, 1998, 15, 1181-1186.

34.     Maspero J.F., Duenas-Meza E., Volvitz B.: Oral montelukast versus inhaled beclomethasone in 6 to 11-year old children with asthma: results of an open label extension study evaluating long term safety, satisfaction and adherence with mild persistent asthma. J Allergy Clin Immunol, 2007, 120, 1043-1050.

35.     Nieto A., Pamies R., Oliver F.: Montelukast improves pulmonary function measured by impulse oscilloscopy in children with asthma (Mio study) Res Med, 2006, 100, 1180-1185.

36.     Dicpinigaitis P.V., Dobkin J.B., Reichel J.: Antitussive effect of the leukotriene receptor antagonist zafirlukast in subjects with cough-variant asthma. J Asthma, 2002, 39 (4), 291-297.

37.     Barnes N.C., Miller C.J.: Effect of leukotriene receptor antagonist therapy on the risk of asthma exacerbations in patients with mild to moderate asthma: an integrated analysis of zafirlukast trials. Thorax, 2000, 55 (6), 478-483.

38.     Nayak A.S., Philip G., Lu S.: Montelukast Fall Investigator Group Efficacy and tolerability of montelukast alone and or in combination with loratadine in seasonal allergic rhinitis: a multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial performed in the fall. Ann Allergy Asthma Immunol, 2002, 88, 592-600.

39.     Bateman E.D., Hurd S.S., Barnes P.J. i wsp.: Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma Management and Prevention: GINA executive summary. Eur Respir J, 2008, 31, 143-178. Available from: http://www.ginasthma.org

40.     Practall Bacharier L.B., Boner A., Carlsen K-H. i wsp.: Diagnosis of Asthma in Children 5 Years and Younger a PRACTALL consensus report. Allergy, 2008, 63, 5-34.

41.     British Guidelines on the Management of Asthma, British Thoracic Society Scottish Intercollegial Network. Thorax, 2008, 63, 1-121.

42.     ARIA – Alergiczny nieżyt nosa i jego wpływ na astmę – aktualizacja 2008, Alergia Astma Immunologia, tom 13, suplement 1.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Małgorzata Farnik
Katedra i Klinika Pneumonologii SUM
ul. Medyków 14, 40-752 Katowice
e-mail: mfarnik@sum.edu.pl

Pracę nadesłano: 29.01.2011 r.
Przyjęto do druku: 21.02.2011 r.