*Praca przedstawiona podczas VIII Sympozjum ESRA w Wiśle, 27-28.05.2010 r. (Przedruk z Anestezjologii Intensywnej Terapii, 2010, 42, 201-204.

Działania niepożądane środków znieczulenia miejscowego (ZM) notowane są w codziennej praktyce lekarzy anestezjologów, dentystów, alergologów, laryngologów i chirurgów. Wynika to z częstego ich stosowania przy braku standardów postępowania diagnostycznego (zwłaszcza o charakterze prognostycznym) oraz skutecznego systemu monitorującego występowanie reakcji polekowych.

Nieporozumienia nomenklaturowe powodują, że każda niespodziewana reakcja na te środki określana jest jako alergia. Europejska Akademia Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI – European Academy of Allergology and Clinical Immunology) zwraca uwagę, że obiektywnie powtarzalne objawy zainicjowane przez ekspozycję na bodziec w dawce tolerowanej przez osoby zdrowe należy określać jako nadwrażliwość [1]. Z kolei termin „alergia” jest zarezerwowany tylko dla reakcji nadwrażliwości zapoczątkowanych przez swoiste mechanizmy immunologiczne, w przeciwieństwie do nadwrażliwości niealergicznej, o której wystąpieniu decydują inne przyczyny nieimmunologiczne (ryc. 1) [1].

Najcięższą postać nadwrażliwości stanowi anafilaksja czyli ciężka, zagrażająca życiu uogólniona lub systemowa reakcja, która dzieli się na alergiczną (udokumentowany udział mechanizmów immunologicznych) i niealergiczną (dawniej określana jako reakcja anafilaktoidalna) [1].

Nadwrażliwość alergiczna stanowi mniej niż 1% wszystkich obserwowanych działań niepożądanych środków ZM [2]. Mogą ją inicjować reakcje natychmiastowe – zależne od IgE (typ I) oraz reakcje komórkowe – zależne od limfocytów T (typ IV). W rozwoju nadwrażliwości na środki ZM nie opisano jak dotąd udziału mechanizmów immunologicznych typu II i III według Gella i Coombsa [2, 3, 4].

Pierwsze objawy odpowiedzi IgE-zależnej pojawiają się do 30 min od podania środka. Najczęściej występują objawy skórne, którym mogą towarzyszyć objawy ze strony układu oddechowego, pokarmowego i sercowo-naczyniowego prowadząc do stanu zagrożenia życia – wstrząsu anafilaktycznego [5]. W przypadku alergii IgE-zależnej opisano również późną fazę reakcji natychmiastowej, rozwijającą się po kilku godzinach od ekspozycji [2].

Mechanizmy komórkowe wywołane są bezpośrednim kontaktem środków ZM z powierzchnią skóry lub błon śluzowych. Opisano również pojedyncze przypadki rozwoju tej reakcji przy podskórnym lub podśluzówkowym ich podaniu. Powodują kontaktowe zapalenie skóry, a wyjątkowo obrzęk w miejscu wstrzyknięcia [4, 6, 7]. Są reakcjami opóźnionymi, objawy kliniczne występują po 48 h, choć w przypadku środków ZM mogą pojawić się wcześniej, nawet po 2 h [2].

Znieczulenie miejscowe wiąże się z nadwrażliwością nie tylko na sam środek znieczulający, ale również na zawarte w danym preparacie środki konserwujące – parabeny, siarczyny oraz lateks i nikiel – czy stosowane środki antyseptyczne [2, 8]. Nikiel może się uwalniać i wchłaniać do ustroju z igieł do wstrzyknięć, podczas gdy potencjalnym źródłem lateksu są przede wszystkim fiolki i naboje zawierające środki ZM, korki strzykawek i rękawice.

Celem pracy było ustalenie przyczyny i optymalizacja postępowania diagnostycznego u chorych kierowanych do konsultacji alergologicznej w związku z podejrzeniem alergii na środki znieczulenia miejscowego.

METODYKA

Badaniami objęto chorych, u których wykonywano diagnostykę reakcji niepożądanych, w związku z podaniem środków ZM. U wszystkich chorych zebrano wywiad i przeprowadzono kompleksową ocenę alergologiczną (ryc. 2).

Testy skórne i interpretację ich wyników przeprowadzono zgodnie z zasadami określonymi przez EAACI, a dla testów płatkowych uwzględniono dodatkowo zasady Grupy Standaryzacyjnej Międzynarodowego Towarzystwa Kontaktowego Zapalenia Skóry.

Badanie rozpoczynano od testów punktowych. W przypadku ich negatywnego lub wątpliwego wyniku przeprowadzano testy śródskórne oraz naskórkowe testy płatkowe. Wyniki testów punktowych odczytywano po 15 i 30 min, a testów śródskórnych – po 30 min i 24 h (możliwość wystąpienia reakcji opóźnionych). Oceny wyników naskórkowych testów płatkowych dokonywano po 24, 48, 72 h. Podejrzenie nadwrażliwości na środki LZM ostatecznie wykluczano na postawie ujemnego wyniku testu prowokacji. U wszystkich chorych oznaczano stężenie swoistych IgE w surowicy skierowanych przeciw białkom lateksu metodą immuno-enzymatyczną ELISA.

Diagnostykę przeprowadzano od 4 tygodni do 5 miesięcy od wystąpienia reakcji polekowej.

WYNIKI

W badaniach uczestniczyło 32 chorych (24 kobiety i 8 mężczyzn) w wieku 22-56 lat. We wszystkich przypadkach lekarz kierujący rozpoznawał lub podejrzewał alergię na środki ZM. W żadnym nie zawarto dokładnego opisu stanu przedmiotowego niepożądanej rekcji polekowej oraz zastosowanego leczenia. Tylko w 1 przypadku została wymieniona nazwa handlowa środka, w 25 – nazwa międzynarodowa, a w pozostałych przypadkach określono przyczynę ogólnie – środek ZM (nie była więc możliwa analiza wpływu preparatów konserwujących i dodatkowych leków np. adrenaliny).

U 29 chorych objawy niepożądane pojawiły się natychmiast po podaniu środka (zaczerwienienie skóry, kołatania serca, duszność, nagłe podwyższenie i obniżenie ciśnienia krwi, omdlenie). Objawy skórne (świąd skóry, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy), typowe dla anafilaksji, wystąpiły u 4 osób. 3 osoby zgłaszały objawy późne, tj. świąd, pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy po kilku godzinach od podania środka ZM. 

Przeprowadzona diagnostyka pozwoliła na rozpoznanie nadwrażliwości alergicznej tylko u 3 osób. U 1 osoby wykazano nadwrażliwość alergiczną IgE-zależną na lignokainę: punktowe testy skórne wykazywały odczyn bąblowy o średnicy 3 mm, zaś śródskórne testy rozległy nieregularny obrzęk („nibynóżki”), któremu towarzyszył świąd skóry i objawy pokrzywki. Wyniki testów skórnych na bupiwakainę i mepiwakainę były w tym przypadku ujemne. Brak nadwrażliwości na wymienione środki ZM potwierdziły również ujemne wyniki testów prowokacyjnych. U tego chorego już w trakcie znieczulania przewodowego lignokainą wystąpiły objawy uogólnionej pokrzywki z intensywnym świądem skóry i obniżeniem ciśnienia tętniczego, co spowodowało przerwanie podawania środka.

U 2 osób stwierdzono dodatnie wyniki testów płatkowych. W 1 przypadku był to silny odczyn na lignokainę oraz skrajnie silny na nikiel. Osoba ta zgłaszała wystąpienie obrzęku naczynioruchowego w obrębie twarzy oraz świąd dłoni w kilka godzin po podaniu środka ZM. Objawy te wystąpiły dwukrotnie, za każdym razem po znieczuleniu, poza tym chora skarżyła się na nawracające pokrzywki po spożyciu pokarmów zawierających nikiel. Drugi przypadek ujawnił nadwrażliwość późną na konserwanty – silny odczyn na parabeny. U tej osoby bezpośrednio po znieczuleniu wystąpiło zaczerwienie i nasilony świąd skóry, a w drugiej dobie objawy pokrzywki. Chory ten był wcześniej kilkakrotnie konsultowany z powodu zmian skórnych, których nasilenie obserwował po spożyciu pokarmów konserwowanych lub o przedłużonej przydatności do spożycia.

U 1 osoby wykazano tylko dodatnią próbę prowokacyjną: 24 h po podskórnym podaniu lignokainy wystąpiły objawy pokrzywki, mimo że wszystkie wyniki testów skórnych były ujemne.

U żadnego z chorych nie wykazano w surowicy obecności przeciwciał swoistych IgE przeciw alergenom lateksu.

DYSKUSJA

Alergia na środki ZM występuje rzadko. Znacznie częściej inne przyczyny powodują wystąpienie objawów niepożądanych w związku z ich stosowaniem. W większości publikacji omawiających alergię na środki znieczulenia miejscowego zwraca się uwagę, że diagnostyka objawów niepożądanych służy przede wszystkim wykluczeniu, a nie potwierdzeniu alergii [9]. Rzadkie występowanie alergii powinno skłaniać do powszechniejszego stosowania terminu „nadwrażliwość na środki ZM”. Terminologia zaproponowana przez EAACI jest przydatna w codziennej praktyce lekarskiej, ponieważ lekarz rozpoznając nadwrażliwość na LZM do momentu przeprowadzenia diagnostyki alergologicznej nie musi rozstrzygać, czy objawy spowodowane są przez mechanizmy immunologiczne.

W ocenie objawów ubocznych występujących podczas znieczulenia miejscowego należy uwzględnić także inne czynniki, które mogą naśladować reakcję nadwrażliwości (działania toksyczne, wpływ jednoczesnego podania adrenaliny, omdlenia wazo-wagalne, reakcje lękowe lub zespół hiperwentylacji). W wątpliwych przypadkach należy zabezpieczyć próbkę surowicy celem oznaczenia tryptazy (najlepiej do 2 h od wystąpienia objawów). Podwyższenie stężenia tryptazy może pomóc w retrospektywnym rozpoznaniu anafilaksji, jednak bez zróżnicowania nadwrażliwości alergicznej od niealergicznej, ponieważ tryptaza jest wskaźnikiem degranulacji mastocytów aktywowanej na drodze immunologicznej i nieimmunologicznej.

Nadwrażliwość powinna też być różnicowana z reakcją toksyczną, występującą po przekroczeniu dawki tolerowanej przez osoby zdrowe (przedawkowanie względne i bezwzględne) albo wynikającą z właściwości farmakologicznych leku.

Wywiad jest najważniejszym narzędziem diagnostyki nadwrażliwości. Związek między objawami anafilaksji a określoną substancją może być tak jednoznaczny, że wykonanie badań diagnostycznych jest zbędne (a często niebezpieczne) [10]. Ocena retrospektywna, oparta jedynie na danych wywiadu, może być jednak obciążona subiektywnym błędem wynikającym z lęku, który towarzyszy chorym w takich sytuacjach. Niezwykle pomocny dla konsultującego alergologa jest dostęp do dokumentacji medycznej zawierającej obiektywną ocenę objawów klinicznych reakcji polekowej oraz podstawowe parametry życiowe osób reagujących nieprawidłowo na środki ZM.

Wyniki badań własnych zwracają uwagę na możliwość wystąpienia opóźnionych reakcji alergicznych. U niektórych chorych takie reakcje nie wynikały z ekspozycji na sam preparat środka znieczulającego ZM, ale były spowodowane innymi przyczynami (nikiel i konserwanty). Wyjaśnienia wymaga natomiast dodatni wynik testu prowokacyjnego u osoby z ujemnymi wynikami testów skórnych. Wiadomo, że próby prowokacyjne stanowią „złoty standard” w diagnostyce nadwrażliwości na środki znieczulenia miejscowego, jednak nie różnicują one reakcji alergicznej od niealergicznej. Można zatem przyjąć, że w tym przypadku wystąpienie objawów było konsekwencją nieimmunologicznych mechanizmów, które mogła zainicjować niealergiczna nadwrażliwość na konserwanty tym bardziej, że u chorej występowały wcześniej zmiany skórne po winie i suszonych owocach oraz że konserwanty mogą oddziaływać na drodze immunologicznej i nieimmunologicznej. Opisane przypadki uzasadniają więc zadawanie pytań o tolerancję pokarmów bogatych w konserwanty przed podaniem
środka ZM.

Objawy skórne, najbardziej charakterystyczne dla anafilaksji, w materiale własnym występowały u 7 osób, z czego nadwrażliwość alergiczną wykazano tylko w 4 przypadkach. U pozostałych wykluczono nadwrażliwość alergiczną i niealergiczną na podstawie próby prowokacyjnej, która być może nie była wykonana preparatem, jaki chory otrzymał w przeszłości (skierowanie nie zawierało tej informacji). Ponadto w niektórych przypadkach wystąpienie objawów anafilaksji może być konsekwencją równoczasowego zadziałania dwóch czynników [8]. Doświadczenia z innymi lekami wykazują także, że reakcje zależne od limfocytów T nie zawsze nawracają, ze względu na brak odpowiedniej kostymulacji w czasie ponownej ekspozycji [11].

W postępowaniu diagnostycznym reakcji polekowych należy również uwzględnić alergię na lateks. Grupę szczególnego ryzyka stanowią pracownicy służby zdrowia i przemysłu gumowego oraz chorzy poddawani licznym zabiegom medycznym. W prezentowanym materiale nie było jednak takiego przypadku.

Mimo że alergia na środki ZM występuje bardzo rzadko, w przypadku wystąpienia reakcji niepożądanych nie należy rezygnować z ich szczegółowej specjalistycznej diagnostyki. Pozwala to zapobiec wystąpieniu uogólnionej reakcji anafilaktycznej zagrażającej życiu, a z drugiej strony niepotrzebnej rezygnacji z danego sposobu leczenia. Rozpoznanie innych przyczyn nadwrażliwości alergicznej (np. na siarczyny czy parabeny) pozwala na zastosowanie u chorego środka ZM bez określonego konserwantu.

W przyszłości należy liczyć się z większą częstością występowania reakcji po środkach ZM w związku z coraz bardziej powszechnym ich stosowaniem oraz częstą powtórną ekspozycją osób na środki o podobnej budowie chemicznej.

WNIOSEK

Pełna diagnostyka nadwrażliwości na środki znieczulenia miejscowego powinna uwzględniać dane z dokumentacji medycznej oraz polegać na wykonaniu testów oceniających reakcje natychmiastowe i opóźnione nie tylko na sam preparat, ale także inne jego składniki i środki związane z procedurą znieczulenia.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.     Johansson S.G., Hourihane J.O., Bousquet J., Bruijnzeel-Koomen C., Dreborg S., Haahtela T., Kowalski M.L., Mygind N., Ring J., van Cauwenberge P., van Hage-Hamsten M., Wüthrich B.: A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy, 2001, 56, 813-824.

2.     Thyssen J.P., Menné T., Elberling J., Plaschke P., Johansen J.D.: Hypersensitivity to local anaesthetics – update and proposal of evaluation algorithm. Contact Dermatitis, 2008, 59, 69-78.

3.     Khan D.A., Solensky R.: Drug allergy. J Allergy Clin Immunol, 2010, 125, 126-137.

4.     Redfern D.C.: Contact sensitivity to multiple local anesthetics. J Allergy Clin Immunol, 1999, 104, 890-891.

5.     Węgrzyn D.. Kolasa A., Kutwin-Chojnacka A., Węgrzyn W., Przybylski W.: Znieczulenie podpajeczynówkowe do cięcia cesarskiego powikłane wstrząsem neurogennym – opis przypadku. Anest Inten Terap, 2006, 38, 80-82.

6.     Breit S., Ruëff F., Przybilla B.: ‘Deep impact’ contact allergy after subcutaneous injection of local anesthetics. Contact Dermatitis, 2001, 45, 296-297.

7.     Whalen J.D., Dufresne R.G. Jr: Delayed-type hypersensitivity after subcutaneous administration of amide anesthetic. Arch Dermatol, 1996, 132, 1256-1257.

8.     Parkes A.W., Harper N., Herwadkar A., Pumphrey R.: Anaphylaxis to the chlorhexidine component of Instillagel(R): a case series. Br J Anaesth 2009; 102: 65-68.

9.     Brockow K., Romano A., Blanca M., Ring J., Pichler W., Demoly P.: General considerations for skin test procedures in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy, 2002, 57, 45-51.

10.     Lieberman P., Nicklas R.A., Oppenheimer J., Kemp S.F., Lang D.M., Bernstein D.I., Bernstein J.A., Burks A.W., Feldweg A.M., Fink J.N., Greenberger P.A., Golden D.B., James J.M., Kemp S.F., Ledford D.K., Lieberman P., Sheffer A.L., Bernstein D., Blessing-Moore J., Cox L., Khan D.A., Lang D., Nicklas R.A., Oppenheimer J., Portnoy J.M., Randolph C., Schuller D.E., Spector S.L., Tilles S., Wallace D.: The diagnosis and management of anaphylaxis practice parameter: 2010 update. J Allergy Clin Immunol, 2010, 126, 477-480.

11.     Schnyder B., Frutig K., Mauri-Hellweg D., Limat A., Yawalkar N., Pichler W.J.: T-cell-mediated cytotoxicity against keratinocytes in sulfamethoxazol-induced skin reaction. Clin Exp Allergy, 1998, 28, 1412-1417.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Alicja Grzanka
Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych,
Dermatologii i Alergologii w Zabrzu
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
ul. M. Curie-Skłodowskiej 10, 41-800 Zabrze
tel. (+48 32) 271-31-65
e-mail: alicjag@mp.pl