WSTĘP

W pierwszej połowie ubiegłego stulecia (lata 50. i 60.) zaczęto podejmować próby potwierdzenia istnienia, a następnie ustalenia charakteru związku alergii i chorób nowotworowych, przeprowadzając liczne badania epidemiologiczne [1]. Analizę powyższej relacji oparto na istotnej roli układu immunologicznego w patogenezie obu typów schorzeń. Mówiono wówczas jedynie o ujemnej korelacji pomiędzy występowaniem poszczególnych nowotworów a alergią, to znaczy stwierdzano rzadszą zapadalność na niektóre typy nowotworów u osób cierpiących na alergię, ze względu na fakt wzmożonej aktywności układu immunologicznego niejako pełniącego funkcję obrońcy przed procesami karcinogenezy (tab. I). Ówczesne badania dość liczebnych grup osób chorych na nowotwory wykazywały istotnie rzadsze występowanie chorób alergicznych w lokalizacjach takich jak jelito grube, pierś, żołądek i płuco. Na podstawie powyższych badań wysunięto wnioski, iż alergiczne schorzenia u pacjentów z chorobą nowotworową występują znacznie rzadziej w stosunku do ogólnej populacji i grup kontrolnych. Większość prac badawczych, które powstały do połowy lat 80. potwierdzała powyższą korelację [2]. Dodatkowo klamrą spinającą obie grupy schorzeń był fakt uwarunkowań środowiskowych w obu przypadkach. Być może należy tutaj dodać, iż analiza owej wzajemnej korelacji pomiędzy schorzeniami dotyczyła badań epidemiologicznych w grupie osób dorosłych oraz obejmowała nowotwory głównie o charakterze litym, a w mniejszym stopniu dotykała problemu zaburzeń hematologicznych.

W niektórych badaniach dokonywano również podziału według płci – u mężczyzn z alergią rzadziej obserwowano ryzyko rozwoju raka płuc, jamy ustnej, krtani, przewodu pokarmowego, układu moczowego, a u kobiet – nowotworu przewodu pokarmowego, nowotworu narządu rodnego, szczególnie raka szyjki macicy. Analizowano także pojedyncze, wybrane schorzenia alergiczne (alergiczny nieżyt nosa, katar sienny, atopowe zapalenie skóry, pokrzywkę) lub całą ich grupę. Pogląd dotyczący ujemnej korelacji funkcjonował praktycznie niezaprzeczalnie do połowy lat 80 [3, 4]. Badania przeprowadzone w drugiej połowie lat 80. i dalsze potwierdzały jeszcze w dalszym ciągu znacznie rzadszą zapadalność na niektóre choroby nowotworowe u osób ze schorzeniami alergicznymi. Obecnie wiadomo już, że choroby o podłożu alergicznym mogą zarówno zmniejszać, jak i zwiększać ryzyko wystąpienia chorób nowotworowych lub nie odnosić się w żadnej relacji względem siebie. W badaniach przeprowadzonych pod koniec lat 90. i późniejszych potwierdzano ujemną korelację głównie dla chorób alergicznych i chorób nowotworowych przewodu pokarmowego: raka jelita grubego, raka trzustki, a także sporadycznie nowotworów ośrodkowego układu nerwowego oraz białaczki u dzieci [4, 5]. Aktualnie, wiele współczesnych raportów wskazuje coraz częściej dodatnią korelację pomiędzy alergią a zapadalnością na raka. Wśród nich wymienia się: raka pęcherza moczowego, raka prostaty, a także szpiczaka, czy chłoniaka osób dorosłych. Najnowsze badania zasygnalizowały wzrost odsetka ryzyka zachorowania na raka piersi, płuc, i prostaty u osób ze schorzeniami alergicznymi [6]. Na potrzeby powiązania ze sobą alergii i chorób nowotworowych stworzono dwie hipotezy mówiące o wpływie reakcji nadwrażliwości zapoczątkowanych przez odpowiednie mechanizmy immunologiczne na proces karcinogenezy.

PATOGENEZA

Tak naprawdę, w dalszym ciągu mechanizm obronnego charakteru alergii w stosunku do chorób nowotworowych jest nieznany. Obserwacje dotyczące wspomnianej wyżej ujemnej korelacji opierają się na kilku teoriach zaproponowanych przez badaczy. Zarówno choroby nowotworowe, jak i choroby alergiczne występują coraz częściej. Adekwatnie do postawionego wcześniej założenia – wraz ze wzrostem częstości występowania chorób alergicznych liczba chorób nowotworowych powinna maleć, jednakże tak się nie dzieje. Ryzyko zachorowania na nowotwór zależy od wielu czynników (zaburzeń genomu, wpływów środowiskowych, nawyków dotyczących stylu życia oraz odżywiania), zatem powyższego faktu nie można wyjaśnić tylko za pomocą prostych relacji łączących to zachorowanie z odpowiednim typem schorzenia alergicznego. Z obserwacji wynika, iż wiele objawów chorób alergicznych może zmniejszać się lub ustępować wraz z wiekiem, tak jak na przykład alergia pokarmowa, czy skórna, podczas gdy w tym samym czasie rośnie częstość zachorowań na choroby nowotworowe. Wydaje się zatem, iż początek powstania choroby nowotworowej można wiązać ze spadkiem nadzoru immunologicznego [7, 8]. Sprawny układ immunologiczny eliminuje większość komórek nowotworowych zanim ich wzrost spowoduje wystąpienie dolegliwości. W przypadku chorób alergicznych, system odpornościowy uważa się za nadwrażliwy. Ów stan nadwrażliwości pozwala z kolei na eliminację karcinogenów, a co za tym idzie spadek ryzyka zachorowania na nowotwory. W związku z faktem istnienia szeregu wspólnych objawów oraz wspólnych elementów patogenetycznych postawiono hipotezy mające tłumaczyć wzajemne relacje pomiędzy chorobami alergicznymi a nowotworowymi. Zaproponowano dwie, aczkolwiek sprzeczne ze sobą teorie. Pierwsza z nich nazywana teorią immunologicznego nadzoru sugerowała, iż warunki alergii mogą zmniejszyć ryzyko zachorowania na raka poprzez specyficznego rodzaju pobudzenie (nazywane też wzmocnieniem) układu odpornościowego do rozpoznania i niszczenia obcych komórek, w tym również nowotworowych. Druga teoria, nosiła miano stymulacji antygenowej i mówiła o mechanizmie przewlekłej stymulacji (towarzyszącej zwykle chorobom alergicznym), wywołanej przez aktywne komórki układu odpornościowego, która może jednocześnie prowadzić do losowo występujących, proonkogennych mutacji aktywnie dzielących się komórek. Nieustanne, nawracające procesy zapalne w tkankach, uszkodzenia i jednocześnie naprawa komórkowa może powodować zwiększone ryzyko rozwoju raka. Budując teorie dotyczące zależności chorób alergicznych i chorób nowotworowych wyrażano poglądy, iż procesy karcinogenezy zachodzą łatwiej i szybciej u osób z wadliwie działającym układem odpornościowym. Konsekwencją z kolei wadliwie działającego układu odpornościowego było niewystępowanie objawów alergicznych. Innymi słowy, defekt regulacji immunologicznej jest odpowiedzialny za rozwój alergii, natomiast defekt obrony immunologicznej stanowi element sprzyjający progresji nowotworowej. Wyodrębniono szereg wspólnych elementów patogenetycznych (czynników) dla obu skorelowanych schorzeń [11, 12, 13].

Chcąc sprecyzować charakter korelacji pomiędzy chorobami alergicznymi a nowotworowymi, próbowano ustalić wpływ i rolę mediatorów alergii na proces karcinogenezy. Choroby alergiczne rozwijają się na podłożu immunologicznym, a ich przyczyną jest nadmierne pobudzenie komórek tucznych, eozynofilów, bazofilów oraz limfocytów T w następstwie kontaktu organizmu z alergenem. Najważniejszymi elementami układu immunologicznego, biorącymi udział w procesach zarówno alergicznych jak i nowotworowych są limfocyty T i B, interleukiny 4, 10 (IL-4, IL-10), interferon gamma (IFN-γ) oraz czynnik wzrostu guza beta (ang. tumour growth factor beta, TGF β). Oprócz wymienionych, istnieje szereg innych cytokin biorących udział w powyższych procesach  chorobowych. Dużą rolę przypisano immunoglobulinie E (IgE) i jej udziałowi w reakcjach antygen – przeciwciało, których to wynikiem powinna być eliminacja powstających komórek nowotworowych. Uważa się jednakże, iż chorych z nowotworem cechuje obniżony poziom IgE. Najważniejszymi cytokinami pobudzającymi makrofagi do zabijania komórek nowotworowych okazały się: interleukina-4 (IL-4) i interferon gamma (IFN-γ). IL-4 oprócz tego, iż jest ważnym stymulatorem syntezy IgE i proliferacji limfocytów T, hamuje rozrost limfoblastycznych komórek białaczkowych, komórek ludzkiego chłoniaka B-komórkowego oraz linii komórkowych wywodzących się z raka sutka, jelita grubego i nerki. Natomiast w chorobach nowotworowych prawdopodobna stymulacja eozynofili poprzez interleukinę-5 (IL-5) jest zjawiskiem korzystnym ze względu na niszczenie komórek nowotworowych. Natomiast w chorobach alergicznych, IL-5 i cytokiny RANTES, jako czynniki chemotaktyczne dla limfocytów pamięci T i monocytów (ang.  Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted, RANTES), przedłużają stan nadaktywności immunologicznej, a dodatkowo niektóre z nich działają hamująco na procesy angiogenezy [8, 9, 10, 11].

Badania na modelach zwierzęcych pokazały także relację histamina – guz nowotworowy. Podawanie histaminy wiązało się z hamowaniem wzrostu guza. Przekonanie o ujemnej korelacji zdawał się potwierdzać fakt wzrostu guza po podaniu leków antyhistaminowych. W warunkach naturalnych natomiast, u chorych na nowotwór obserwowano zmniejszony poziom histaminy we krwi oraz obniżoną odpowiedź skórną po jej wstrzyknięciu. Dodatkowo, zróżnicowane liczebnie w chorobach nowotworowych eozynofile, miały działać hamująco na uwalnianie histaminy z komórek tucznych (mastocytów) i bazofilów.

Patomechanizm chorób nowotworowych jest złożony i nie do końca poznany. Uważa się, iż układ immunologiczny jest odpowiedzialny za zjawisko odporności przeciwnowotworowej, która polega między innymi na eliminacji nieprawidłowych komórek mogących stanowić punkt wyjścia dla tworzenia się guza nowotworowego. W odpowiedzi przeciwnowotworowej biorą udział jednocześnie mechanizmy komórkowe i humoralne. Należą do nich m.in.: aktywność komórek NK oraz limfocytów cytotoksycznych (ang. T cytotoxic, Tc) oraz wydzielane przez nie odpowiednie cytokiny, a także działanie makrofagów, neutrofilów, układu dopełniacza oraz przeciwciał. Jedną z najważniejszych ról odgrywają tutaj limfocyty T pomocnicze, które wraz z cząsteczkami zgodności tkankowej klasy drugiej MHC (ang. Major Histocompatibility Complex, MHC) rozpoznają antygeny związane z nowotworem (ang. Tumor Associated Antigens, TAA). Limfocyty pomocnicze biorą udział w bezpośrednim i pośrednim mechanizmie niszczenia komórek nowotworowych (aktywacja komórek układu immunologicznego do produkcji cytokin niszczących komórki nowotworowe). Rozpoznanie antygenów TAA prowadzi jako naturalna konsekwencja do aktywacji limfocytów B i syntezy przez nie swoistych przeciwciał (pośrednio przez produkcję odpowiednich interleukin 4, 5 i 6, IL-4, IL-5, IL-6), aktywacji makrofagów (poprzez interferon gamma, IFN-γ ) i zabijania komórek nowotworowych, aktywacji komórek NK (poprzez produkcję interleukiny 2, IL-2), różnicowania i aktywacji komórek Tc (podobnie poprzez IL-2). Poza tym makrofagi potrafią zsyntetyzować i wydzielać interleukiny 12, 15 i 18 (IL-12, IL-15, IL-18) zdolne do aktywacji limfocytów Tc i komórek NK. Poprzez wielokierunkowe oddziaływanie na różne fazy odpowiedzi immunologicznej (udział w odpowiedzi humoralnej i komórkowej, prezentację antygenu, dojrzewanie i różnicowanie komórkowe, migrację komórek do miejsca zapalenia, wytwarzanie przeciwciał i innych mediatorów zapalenia), interleukiny odgrywają istotną rolę regulacyjną i mogą mieć istotne znaczenie w obronie przeciwnowotworowej i leczeniu chorób alergicznych. Spadek nadzoru immunologicznego wiąże się natomiast ze zmniejszoną ekspresją cząsteczek antygenów HLA na komórkach guza nowotworowego (tzw. brak immunogenności), brak cząsteczek stymulujących rozpoznanie antygenu (na przykład CD 80), możliwość wydzielania przez komórki guza substancji immunosupresyjnych (na przykład interleukiny 10, IL-10 oraz czynnika wzrostu guza ang. tumour growth factor, TGF β). Powyższe sytuacje utrudniają rozpoznanie i dalej eliminację komórek guza nowotworowego jako obcych antygenów [8, 14, 15].

RAK PŁUC

Szczególnym i jednocześnie kontrowersyjnym ze względu na współwystępowanie alergii rodzajem raka jest rak płuc. Niektórzy badacze uważają, iż alergia, a w szczególności astma, może sprzyjać   powstawaniu tego nowotworu. Aktualnie jest on przykładem zaprzeczenia teorii ujemnej korelacji. Występuje zdecydowanie częściej u osób z chorobami alergicznymi, a szczególnie u osób z astmą oskrzelową (w latach 60. w niektórych badaniach dokonywano również spostrzeżeń przynoszących przeciwne wnioski, aczkolwiek niektórzy badacze twierdzili, iż obciążenie atopią nie stwarza przeszkody dla rozwoju raka płuc, a depresja reakcji immunologicznej z kolei nie obniża częstości występowania atopii u chorych na raka płuc). Podkreśla się występowanie takiej zależności u osób niepalących. Uważa się, iż palenie tytoniu przez chorych na astmę oskrzelową zwiększa prawie dwukrotnie ryzyko zachorowania na raka płuc. Wspólnym objawem w przypadku raka płuc i astmy oskrzelowej jest kaszel oraz uczucie duszności. Sugeruje się, iż gęsta zalegająca drogi oddechowe wydzielina uniemożliwia eliminację substancji karcinogenów oraz sprzyja stanowi zapalnemu, który często towarzyszy nowotworowi płuc [6, 14, 15, 16, 17, 19].

RAK JELITA GRUBEGO

Etiologia tego nowotworu ma związek w dużym stopniu z czynnikami środowiskowymi. Australijskie badania epidemiologiczne wykazały, że obecność astmy oskrzelowej i alergicznego nieżytu nosa zmniejsza ryzyko wystąpienia raka jelita grubego. Badania włoskie natomiast, podkreśliły jeszcze bardziej protekcyjną rolę chorób alergicznych – astma oskrzelowa, alergiczny  nieżyt nosa, alergia na leki i pokarmy, zmniejszały ryzyko rozwoju tego typu nowotworu [14, 18, 19].

RAK TRZUSTKI

W tym przypadku rozpatrywana zależność wydaje się być złożona. W niektórych badaniach wykazano, podobnie jak w przypadku innych nowotworów przewodu pokarmowego, korelację ujemną. Według niektórych badaczy, ryzyko wystąpienia raka trzustki u osób z chorobami alergicznymi, zależy od typu schorzenia alergicznego. W przypadku chorych wykazującycy alergię na leki i środki chemiczne, a także u chorych z alergią pokarmową, ryzyko wystąpienia nowotworu jest duże. W przpadku reakcji na alergeny odzwierzęce ryzyko zachorowania na raka trzustki jest prawie o połowę mniejsze [14].

NOWOTWORY OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO

Grupa nowotworów układu nerwowego jest grupą dość różnorodną, dlatego też możliwe jest występowanie różnic we wzajemnych korelacjach. Badania w przypadku występowania glejaków (anaplastyczny, wielopostaciowy) pokazały, iż alergie o charakterze wziewnym i pokarmowym zmniejszają ryzyko pojawienia się tych nowotworów, natomiast w przypadku występowania oponiaków nie stwierdzono żadnych zależności [20].

RAK PIERSI

Obecność alergii wpływa na zmniejszenie ryzyka pojawienia się tego nowotworu. Chociaż w badaniach współczesnych ujemną zależność stwierdzano znacznie rzadziej lub wcale [19, 21].

NOWOTWORY HEMATOLOGICZNE

W chorobach nowotworowych o podłożu hematologicznym, obserwowany jest wzrost poziomu IgE. Dzieje się tak między innymi w chłoniaku ziarniczym (choroba Hodgkina) oraz w niektórych chłoniakach nieziarniczych (chłoniak Burkitta). W badaniach wykazano, iż wewnątrz charakterystycznych dla schorzenia, obecnych w krwiobiegu komórkach Reed-Sternberga znajdują się swoiste depozyty IgE, a dodatkowo na ich powierzchni i powierzchni eozynofili (również w przypadku podwyższonego ich poziomu we krwi) znajdują się receptory dla IgE. Uważa się, iż za wzrost poziomu eozynofili i tym samym poziomu IgE w chłoniaku ziarniczym odpowiedzialna jest IL-5, a w przypadku chorych na chłoniaki nieziarnicze niedobór IL-12 i IFN-γ odpowiedzialny jest za defekt chemotaksji neutrofili oraz wzrost IgE. W literaturze opisywane są także przypadki szpiczaka mnogiego IgE [15].

• Ostra białaczka limfoblastyczna

Badaniach amerykańskie pokazują, iż obecność astmy oskrzelowej, alergicznego nieżytu nosa, alergii pokarmowej i polekowej zmniejsza ryzyko wystąpienia ostrej białaczki limfoblastycznej. Zależność ta jest dość znamienna dla populacji dziecięcej. Ryzyko zachorowania może być mniejsze o połowę w stosunku do populacji dzieci bez objawów alergicznych. Ryzyko rozwoju choroby jest w dodatku mniejsze jeśli alergia nie była leczona. Dzieci rodziców obarczonych alergiami wykazują mniejsze skłonności do rozwoju chorób rozrostowych szpiku kostnego. W populacji dorosłych choroby alergiczne nie wpływają w istotny sposób na wystąpienie białaczek i szpiczaka mnogiego a nawet mogą wykazywać relację ujemną [14, 15].

• Ostra białaczka szpikowa

Alergia w wywiadzie jest związana z mniejszym ryzykiem rozwoju ostrej białaczki szpikowej [14, 15].

• Chłoniak nieziarniczy

W przypadku chłoniaka nieziarniczego wykazano, iż większość chorób alergicznych (astma oskrzelowa, alergiczny nieżyt nosa) nie ma wpływu na częstość jego występowania. Natomiast u chorych z pokrzywką stwierdzono, iż ryzyko pojawienia się chłoniaków, białaczek oraz szpiczaka mnogiego jest znacznie, jeśli nie wybitnie zwiększone. Należy jednocześnie zauważyć, iż zarówno świąd, jak i pokrzywka są wpisane w objawy prodromowe charakterystyczne dla tej grupy schorzeń hematologicznych. Istnieje także pogląd, iż w przypadku chłoniaków istnieje mniejsza zachorowalność na nowotwory w grupie pacjentów z alergią. Podobnie wśród pacjentów HIV pozytywnych z chłoniakiem, alergia może działać ochronnie [14, 22, 23].

• Chłoniak ziarniczy

Obecność u chorych chłoniaka ziarniczego (choroby Hodgkina) wydaje się pozostawać w relacji obojętnej w stosunku do schorzeń alergicznych, aczkolwiek w niektórych badaniach w III i IV stadium choroby obserwowano u niektórych chorych wyraźną eozynofilię i podwyższone wartości IgE, co według badaczy sugerowało zahamowanie funkcji komórek T [14, 22, 23].

ZAKOŃCZENIE

Opublikowane na przestrzeni kilkudziesięciu lat badania nie dają nam jednoznacznej odpowiedzi na pytanie czy istnieje ujemna czy dodatnia korelacja między występowaniem alergii a zachorowalnością na choroby nowotworowe, a także czy istnieje związek między mediatorami reakcji alergicznej a zachorowalnością i przebiegiem choroby nowotworowej. Mimo wielu sprzecznych doniesień literatury z jednej strony i ograniczonych z drugiej, sugeruje się, iż u osób z alergią istnieje mniejsze ryzyko zachorowania na raka w porównaniu z ogólną populacją. W związku z brakiem jednoznacznej odpowiedzi na powyższe pytania, pojawia się konieczność prowadzenia dalszych, wielokierunkowych badań. Doniesienia ostatnich lat pokazują nawet, iż w niektórych sytuacjach nie stwierdza się związków między różnymi schorzeniami alergicznymi i chorobami nowotworowymi (guzami litymi i nowotworami układu krwiotwórczego). Prawdopodobnie związek pomiędzy alergią i ryzykiem zachorowania na raka jest skomplikowany na tyle, iż wymaga indywidualnego podejścia do każdego stwierdzonego przypadku korelacji. Wydaje się, iż samo ryzyko zachorowania na raka może zależeć od charakteru danej choroby nowotworowej (biologii wzrostu guza, naturalnego przebiegu choroby), a na nie z kolei dopiero może mieć wpływ typ odpowiedniego stanu alergicznego. Z pewnością, poznanie roli cytokin w patogenezie chorób alergicznych i nowotworowych, może doprowadzić w niedalekiej przyszłości do zastosowania w leczeniu, wybiórczych inhibitorów lub antagonistów receptorów cytokin.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.     Fisherman E.: Does the allergic diathesis influence malignancy? J Allergy, 1960, 31, 74-78.

2.     Cockroft D i wsp.: Is there a negative correlation between malignancy and respiratory atopy? Ann Allergy, 1979, 43, 345-347.

3.     Vojtechova P., Martin R.: The association of atopic diseases with breast, prostate, and colorectal cancers: a meta-analysis. Cancer Causes Control, 2009, 20, 1091-1105.

4.     Vena J.E. i wsp.: Allergy-related diseases and cancer: an inverse association. Am J Epidemiol, 1985, 122(1), 66-74.

5.     Wang H. i wsp.: Is atopy a protective or a risk factor for cancer? A review of epidemiological studies. Allergy, 2005, 60(9), 10981111.

6.     Cockcroft D. i wsp.: Is there a negative correlation between malignancy and respiratory atopy? Ann Allergy, 1979, 43, 345-347.

7.     Merrill R.M. i wsp.: The association between allergies and cancer: what is currently known? Ann Allergy Asthma Immunol, 2007, 99(2), 102-116.

8.     Charubczyk A.: Przegląd Pediatryczny, 2004, Vol 34, No3/4, 176-183.

9.     Lindelof B. i wsp.: Allergy and cancer. Allergy, 2005, 60(9), 1116-1120.

10.     Mills P.K .i wsp.: Allergy and cancer: organ site-specific results from the Adventist Health Study. Am J Epidemiol, 1992, 136, 287-295.

11.     Lu H. i wsp.: Inflammation, a Key Event in Cancer Development. Mol Cancer Res, 2006, 4(4), 221-233.

12.     Zacharia B. i wsp.: Atopy, helminths, and cancer. Med Hypotheses, 2003, 60, 1-5.

13.     Jensen-Jarolim E. i wsp.: AllergoOncology: the role of the IgE-mediated allergy in cancer. Allergy, 2008, Vol 63, No 10, 1255-1266.

14.     Pałgan K., Bartuzi Z.: Alergia a nowotwory układu pokarmowego. Przegląd Gastroenterologiczny, 2007, 2(5), 235-239.

15.     Łuczyński W., Krawczuk-Rybak M.: Alergia a nowotwory. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej, 2003, CIX, 4 (4).

16.     Boffett P. i wsp.: Lung cancer risk in a population-based cohort of patients hospitalized for asthma in Sweden. Eur Respir J, 2002, 19, 127-133.

17.     Talbot-Smith A. i wsp.: Allergy, atopy, and cancer: a prospective study of the 1981 Busselton cohort. Am J Epidemiol, 2003, 157, 606-612.

18.     Negri E. i wsp.: Allergy and other selected diseases and risk of colorectal cancer. Eur J Cancer, 1999, 35, 1838-1841.

19.     Wang H. i wsp.: Atopic diseases, immunoglobulin E and risk of cancer of the prostate, breast, lung and colorectum. Int J Cancer, 2006, 119(3), 695-701.

20.     Wiemels J.L. i wsp.: Allergy related polymorphisms influence glioma status and serum IgE levels. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2007, 16, 1229-1235.

21.     Hedderson M.M. i wsp.: Allergy and risk of breast cancer among young women. Cancer Causes Control, 2003, 14(7), 619-626.

22.     Wen W. i wsp.: Allergic disorders and the risk of childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cases Control, 2000, 11, 303-307.

23.     Grulich A. i wsp.: Birth order, atopy, and risk of non-Hodgkin lymphoma. J Natl Cancer Inst, 2005, 97, 587-594.

..............................................................................................................................................................

Adres do korespondencji:

Agnieszka Ignatowicz-Pacyna
Katedra Onkologii i Klinika Onkologii Ginekologicznej
Akademii Medycznej we Wrocławiu
Dolnośląskie Centrum Onkologii
Plac Hirszfelda 12, 53-413 Wrocław
tel. (71) 368-93-94
e-mail: wragn@op.pl

Pracę nadesłano: 10.02.2011 r.
Przyjęto do druku: 16.03.2011 r.