Substancjami endogennymi, wytwarzanymi w różnych tkankach, komórkach i płynach ustrojowych, które odznaczają się niezwykle dużą aktywnością biologiczną, są autakoidy. Autakoidy mogą wykazywać działanie w miejscu ich syntezy, ale również mogą być transportowane z krwią i wpływać na odległe tkanki. Synteza tych związków jest wzmożona podczas występowania w organizmie stanów patologicznych [1]. W ostatnim półwieczu autakoidy (aminy biogenne, peptydy oraz czynne biologicznie metabolity kwasu arachidonowego) stały się podmiotem wielu badań. Jednocześnie wspomnianym badaniom towarzyszyło wykrywanie związków ingerujących w syntezę autakoidów lub reagujących z odpowiednimi receptorami zapobiegających ich działaniu [1].

Histamina należąca do amin biogennych powstaje w organizmie na drodze dekarboksylacji histydyny. Poza skórą, płucami i błoną śluzową przewodu pokarmowego można ją wyizolować z ośrodkowego układu nerwowego. Jest magazynowana w ziarnistościach cytoplazmatycznych mastocytów i bazofili, dzięki czemu nie podlega destrukcyjnemu działaniu enzymów (histaminaza, N-metylotransferaza). W wyniku reakcji alergicznych (antygen-przeciwciało) oraz pod wpływem niektórych środków cieniujących, antybiotyków, związków amonowych, niektórych alkaloidów, peptydów i enzymów, w stanach stresu organizmu, stanach zapalnych, po użądleniach owadów czy węży, dochodzi do uwolnienia histaminy
z ziarnistości cytoplazmatycznych komórek tucznych i granulocytów zasadochłonnych. W zależności od aktywności czterech różnych receptorów histaminowych, histamina wykazuje bardzo silne i wszechstronne działanie farmakologiczne [1].

Leki antyhistaminowe odwracalnie hamują działanie histaminy poprzez blokowanie receptorów H1, H2,  H3, H4.

Receptory H1 i H2 są obecne w komórkach endotelialnych, neutrofilach, eozynofilach, monocytach, chondrocytach, hepatocytach, komórkach mięśni gładkich, komórkach naczyń oraz dróg oddechowych, ale również w komórkach nerwowych, komórkach dendrycznych, limfocytach T i B. W neuronach histaminergicznych, eozynofilach, monocytach i komórkach dendrycznych  znaleziono  receptory H3. Receptory należące do typu H4 występują w szpiku kostnym, eozynofilach, bazofilach, neutrofilach, komórkach dendrycznych, limfocytach T oraz w hepatocytach, komórkach śledziony, grasicy, płuc, jelita cienkiego, okrężnicy oraz serca.

Leki przeciwhistaminowe są kompetycyjnymi antagonistami histaminy, tzn. wypierają ją z połączeń z receptorem lub konkurują o miejsce wiązania na receptorze H1, H2 i H3. Szczegółowo poznano budowę i funkcje receptorów H1 i H2, natomiast receptory H3 i H4 pozostają wciąż w fazie badań eksperymentalnych [1-5].

W reakcjach alergicznych kluczową rolę odgrywają dwa spośród wspomnianych czterech typów receptorów – H1 i H2. To one pod wpływem histaminy wyzwalają szereg reakcji towarzyszących alergii. Do objawów towarzyszących pobudzeniu receptorów H1  należą m.in.: zwiększenie stężenia cGMP, skurcz mięśni gładkich, zwiększenie przepuszczalności naczyń (obrzęk), świąd, synteza prostaglandyn, zahamowanie przewodnictwa w węźle przedsionkowo-komoro-wym oraz pobudzenie aferentnych włókien nerwu X w drogach oddechowych. Z kolei stymulacja receptora H2 jest przyczyną zwiększenia stężenia cAMP, zwiększenia wydzielania śluzu w oskrzelach oraz rozkurczu oskrzeli, zwiększania się wydzielania soku żołądkowego oraz nasilenia wydzielania gruczołów surowiczo-śluzowych dróg oddechowych [1].

Do lat 80. ubiegłego stulecia leki antyhistaminowe (I generacja) zawierające w swej budowie pierścień aromatyczny z alkilowymi łańcuchami bocznymi cieszyły się niezwykłą popularnością. Związki te charakteryzowała zdolność przechodzenia przez barierę krew–mózg. Blokadę receptorów histaminergicznych, dopaminergicznych, serotoninergicznych oraz cholinergiczny osiągano jednocześnie z występowaniem wielu objawów niepożądanych, z których zaburzenia koordynacji ruchów, zaburzenia koncentracji, senność, uczucie znużenia, objawy atropino-podobne oraz suchość błon śluzowych wysuwają się na pierwszy plan [3, 5, 6].

Koniec lat 80. przyniósł ze sobą nowe możliwości działania leków przeciwhistaminowych, blokujących receptory H1, nazwanych odtąd lekami nowej generacji (II generacji). Budowa chemiczna leków antyhistaminowych II generacji blokujących receptory H1 opiera się na obecności fragmentu etyloaminy połączonego z częścią aromatyczną [7]. Cząsteczki leków II generacji są dużo większe i bardziej rozbudowane, jednak ich budowa wywodzi się z tradycyjnych leków antyhistaminowych.

Dodatkowo leki II generacji zawierają w swej budowie grupy polarne, które zmieniają ich właściwości litofilne. Zwiększenie hydrofilowości i polarności powoduje ograniczenie możliwości przejścia farmaceutyku przez barierę krew–mózg [7]. Antyhistami-niki II generacji wykazują działanie przedłużone i nie powodują poważniejszych objawów niepożądanych [8-10]. Leki te rzadko wywierają działanie sedatywne, a dzięki właściwościom farmakodynamicznym większość z nich stosuje się raz dziennie [11, 12]. Wybiórczo działają na receptory H1, przez co skutecznie zmniejszają uczucie świądu, kichanie oraz wyciek wydzieliny z nosa [13-18]. Charakteryzują się jednak mniejszym wpływem na ograniczenie drożności nosa [19]. Nie działają cholinolitycznie i hamująco na ośrodkowy układ nerwowy. Odznaczają się dużą skutecznością kliniczną w leczeniu wielu chorób o podłożu alergicznym (sezonowy alergiczny nieżyt nosa [20-25], całoroczny alergiczny nieżyt nosa [26, 27], alergiczne zapalenie spojówek [21, 27], pokrzywka alergiczna, niektóre postacie dychawicy oskrzelowej) [1, 3-5].

Są bezpieczne nawet dla najmłodszych. Pośród dzieci często stosuje się m.in. astemizol, cetyryzynę oraz loratadynę.

Loratadyna (wzór sumaryczny C22H23CIN2O2 – jej strukturę przedstawia ryc. 1) to szybko, silnie i długo działający trójpierścieniowy lek przeciwalergiczny z grupy tzw. leków antyhistaminowych, nie wykazujących działania sedatywnego. Cechuje się dużym, selektywnym antagonistycznym działaniem na obwodowe receptory histaminowe H1. Lek jest praktycznie pozbawiony hamującego działania na ośrodkowy układ nerwowy ze względu na przenikanie w niewielkim stopniu przez barierę krew–mózg [28, 29].

Nie wchodzi w reakcje z etanolem, barbituranami i pochodnymi benzodiazepin. Loratadyna wykazuje słabe działanie rozszerzające oskrzela, blokuje wywołany histaminą skurcz oskrzeli u chorych na astmę oraz zmniejsza wysiłkowy skurcz oskrzeli. Nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych, serotoninowych i adrenergicznych – dzięki temu nie powoduje wielu działań niepożądanych, charakterystycznych dla innych leków przeciwhistaminowych (suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie oddawania moczu). Lek nie wywołuje objawów kardiotoksyczności [30-36], które mogą wystąpić podczas stosowania innych leków należących do tej samej grupy (terfenadyna, astemizol) [37-41]. Loratadyna nie zapobiega uwalnianiu histaminy, ale konkuruje z wolną histaminą w łączeniu się z receptorem H1. U dzieci przewlekłe stosowanie leków antyhistaminowych II generacji może się przyczyniać do zmniejszenia nasilenia objawów ze strony dolnych dróg oddechowych [42]. U małych dzieci, które są uczulone na roztocza kurzu domowego i pyłki traw, długotrwałe stosowanie leków przeciwhistaminowych może zapobiegać rozwojowi astmy [43].

Znany jest wpływ loratadyny jako induktora na ekspresje i uwalnianie z komórek błon śluzowych nosa i oskrzeli mediatorów pozapalnych (IL-6, fibronektyny oraz HLA-DR). W stężeniu od 5 do 10-14 mmol/L loratadyna hamuje uwalnianie IL-6 i IL-8. Z kolei wytwarzanie mediatorów prozapalnych, takich jak IL-8, RANTES oraz ICAM-1 zostaje zablokowane pod wpływem 0,25 mmol/L loratadyny, co udowadniają przeprowadzone eksperymentalnie badania in vitro [2, 44, 45]. Loratadyna, terfenadyna i cetyryzyna zmniejszają ekspresję ICAM-1 w komórkach pobranych z wydzieliny worka spojówkowego lub nosa w próbie prowokacyjnej z alergenem [46-50] oraz po naturalnej ekspozycji na alergeny, do których zalicza się np. pyłki [51-54] lub roztocze [55].

Przeprowadzenia badań in vivo pozwoliło ustalić dawkę loratadyny, która powoduje zmniejszenie ilości tryptazy i α2-makroglobuliny w analizowanym materiale biologicznym (popłuczyny z nosa pacjentów z pyłkowicą). Zarówno badania iv vitro, jak i in vivo wykazały, że loratadyna posiada właściwości zmniejszania chemotaksji, hamowania syntezy PAF, cyklicznych endonadtlenków, histaminy oraz uwalniania z granulocytów zasadochłonnych i komórek tucznych PGD2. W komórkach endotelialnych i epitelialnych obecność loratadyny powoduje zmniejszenie ekspresji ICAM-1 oraz HLA-DR [28, 29, 56, 57].

Loratadyna nie wywołuje uzależnienia ani nie powoduje objawów tolerancji (po 28 dniach stosowania leku).

Początek działania loratadyny występuje już po 30 min od momentu podania i utrzymuje się co najmniej 24 godz. Szczytowy efekt terapeutyczny osiąga się około sześć godz. po podaniu. Podanie leku podczas spożywania pokarmu może istotnie zwiększyć wchłanianie loratadyny (o 40%) i jej metabolitu (o 15%), osłabiając tym samym jej działanie terapeutyczne. Bardzo szybko wchłania się z przewodu pokarmowego i równie szybko ulega biotranformacji w wątrobie. Biotransformacja loratadyny zachodzi pod wpływem enzymów cytochromu P-450 do aktywnego metabolitu – dekarboetoksyloratadyny w wątrobie, mimo tego prawdopodobnie nie blokuje kanałów jonowych [58-60]. Maksymalne stężenie loratadyny w osoczu występuje w ciągu 1-2 godz., natomiast dekarboetoksyloratadyny – po 3-4 godz. od podania pojedynczej dawki. Aby uzyskać stały poziom leku w osoczu, należy stosować lek minimum pięć dni [39, 40].

Loratadyna aż w 97% jest wiązana przez transportowe białka osocza, głównie albuminy. 80% spożytej dawki loratadyny jest wydalana w postaci metabolitów z moczem i kałem (po 10 dniach od podania). 27% dawki wydala się z moczem w postaci glukuronianów w ciągu 24 godz. od podania. Okres półtrwania loratadyny wynosi średnio 8,5 godz., a dla dekarboetoksyloratadyny średni czas półtrwania jest równy 28 godz. Parametry te zmieniają się u osób w podeszłym wieku odpowiednio na 18,2 i 17,5 godz. Z kolei u pacjentów z chorobami wątroby okres półtrwania leku wydłuża się aż do 24 i 37 godz. odpowiednio dla loratadyny i dekarboetoksyloratadyny [39, 40, 61, 62].

Loratadyna jest zalecana głównie do zwalczania objawów sezonowego i całorocznego alergicznego nieżytu nosa (kichanie, wyciek z nosa, świąd oraz swędzenie i pieczenie oczu), alergicznego zapalenia spojówek oraz przewlekłej pokrzywki idiopatycznej [20-23, 26].

Wygodna do zażycia i najczęściej stosowana postać leku (tabletka) zawiera zazwyczaj 10 mg substancji czynnej. W Polsce loratadyna jest również dostępna w postaci kapsułek żelatynowych (10 mg) lub syropu (0,001g/ml lub 0,005g/5ml). Zarówno dzieci powyżej 2. r.ż., jak i dorośli powinni mieć ordynowaną loratadynę jednorazowo w ciągu doby. Jeżeli masa ciała dziecka jest niższa niż 30 kg, zaleca się podawanie 0,5 tabletki loratadyny w ciągu doby, natomiast dzieciom o masie ciała powyżej 30 kg oraz dorosłym lek podaje się w dawce 10 mg (jedna tabletka). Standardowa terapia pokrzywki i alergicznego nieżytu nosa opiera się na zastosowaniu leków antyhistaminowych II generacji, m.in. loratadyny, cetyryzyny czy feksofenadyny, jednak obecnie do leczenia pokrzywki proponuje się stosowanie desloratadyny (aktywnego metabolitu loratadyny) w dawce 5 mg raz dziennie [4, 63].

Mizolastyna i loratadyna są skuteczne w leczeniu przewlekłej pokrzywki idiopatycznej, mizolastyna jednak dodatkowo wywiera korzystny wpływ na obrzęk naczynioruchowy i charakteryzuje się szybkim początkiem działania [63].

Ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN u osób starszych zaleca się stosowanie leków przeciwhistaminowych nowszej generacji [64].

Pacjenci w podeszłym wieku oraz cierpiący na przewlekłe choroby wątroby i nerek (ciężka niewydolność wątroby lub/i nerek) terapię loratadyną zobowiązani są prowadzić co drugi dzień w dawce 10 mg (jedna tabletka), bądź codziennie w dawce 5 mg (pół tabletki). Loratadyny nie powinno się stosować u osób, u których wystąpiła nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku oraz u dzieci poniżej 2. r.ż., a także u kobiet ciężarnych i karmiących piersią. Podczas rocznego leczenia nie stwierdzono tachyfilaksji [65].

Lek stosowany zgodnie z zaleceniami nie wpływa na sprawność psychofizyczną, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn, co bez wątpienia jest niezwykle ważne podczas wyboru leku antyalergicznego dla pacjentów pracujących w różnych specjalnościach [66-71].

W początkowym okresie leczenia może się pojawić działanie uspokajające, jednak stopień nasilenia tego działania jest znikomy i występuje jedynie u osób wrażliwych na loratadynę. Ze względu na możliwość wpływu środków antyhistaminowych na wynik (fałszywie ujemny) punktowych testów skórnych zaleca się odstawienie leków zawierających loratadynę przed planowanym badaniem diagnostycznym na około cztery dni [4, 5].

Alkohol nie wywołuje potencjalizacji działania loratadyny. Nasila wywierane przez leki starszej generacji działania niepożądane na OUN [72], czego nie stwierdzono w przypadku nowych leków przeciwhistaminowych [73-75]. Pomimo tego nie należy spożywać alkoholu podczas terapii przeciwalergicznej.

Leki hamujące wątrobowy metabolizm loratadyny do jej aktywnego metabolitu – dekarboetoksyloratadyny (cimetydyna, ranitydyna, antybiotyki makrolidowe – erytromycyna, klarytromycyna, leki przeciwgrzybiczne głównie pochodne imidazoliny – ketokonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia loratadyny w osoczu narażając pacjenta na możliwość wystąpienia objawów niepożądanych. Dotychczas nie stwierdzono klinicznych skutków powyższych interakcji – brak zmian w zapisie EKG oraz innych objawów wpływu zwiększonego stężenia loratadyny we krwi na pracę serca (przedłużenie odcinka QT oraz arytmia) [5, 28, 29, 39, 40, 56, 57]. Jednoczesne podawanie loratadyny  z lekami moczopędnymi oraz lekami obniżającymi stężenie jonów potasu we krwi wymaga szczególnej ostrożności. Lek nie wpływa na stopień wiązania warfaryny i digoksyny z transportującymi białkami osocza.

Po przyjęciu loratadyny w dawkach większych (tj. 40-180 mg) niż zalecane (10 mg u dorosłych i dzieci o masie większej niż 30 kg) może dojść do przedawkowania objawiającego się sennością, tachykardią oraz bólem głowy. Wówczas należy wprowadzić leczenie objawowe i wspomagające: wykonać płukanie żołądka (roztwór soli fizjologicznej) z wywołaniem wymiotów, nawet wtedy, gdy wymioty wystąpiły samoistnie. Zaleca się podanie węgla aktywowany. Prowokowanie wymiotów Ipekakuaną jest metodą z wyboru, jednak u osób z zaburzoną świadomością nie powinny być powodowane [39, 40].

W prowadzonych na świecie kontrolowanych badaniach klinicznych częstość występowania objawów niepożądanych (zmęczenie, uspokojenie i ból głowy, suchość w ustach, tachykardia) podczas leczenia loratadyną była porównywalna z placebo.

Wszystkie przeprowadzone badania eksperymentalne (zarówno in vitro, jak i in vivo) wskazują, że loratadyna posiada nie tylko właściwości przeciwalergiczne, ale również przeciwzapalne. Jest lekiem szybko, silnie i długo działającym.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Janiec W.: Farmakodynamika. PZWL, Warszawa 2008: 240-247.

2.    Grimfeld A. i wsp.: Prophylactic management of children at risk for recurrent upper respiratory infections: the Preventia I Study. Clinical and Experimental Allergy 2004; 34: 1665-1672.

3.    Grzelewska-Rzymowska I.: Nowe leki przeciwhistaminowe w leczeniu alergicznego nieżytu nosa. Magazyn Otolaryngologiczny 2002; 1: 3.

4.    Bousquet J. i wsp.: Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 update. Allergy 2008; 63: 8-160.

5.    Zawisza E.: Loratadyna (Loratan) w terapii ostrych i przewlekłych zapaleń błon śluzowych górnych dróg oddechowych. Alergia 2002; 3/14.

6.    Simons F.E., Fraser T.G., Reggin J.D., Simons K.J.: Individual differences in central nervous system response to antihistamines (H1-receptor antagonists). Ann Allergy Asthma Immunol 1995; 75: 507-514.

7.    Zejc A., Gorczyca M.: Chemia leków, PZWL, Warszawa 1999: 328.

8.    Ahn H.S., Barnett A.: Selective displacement of [3H] mepyramine from peripheral vs. central nervous system receptors by loratadine, a non-sedating antihistamine. Eur J Pharmacol 1986; 127: 153-155.

9.    Roman I.J., Danzig M.R.: Loratadine. A review of recent findings in pharmacology, pharmacokinetics, efficacy, and safety, with a look at its use in combination with pseudoephedrine. Clin Rev Allergy 1993; 11: 89-110.

10.    Clissold S.P., Sorkin E.M., Goa K.L.: Loratadine. A preliminary review of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1989; 37: 42-57.

11.    Simons F.E., Simons K.J.: Clinical pharmacology of new histamine H1 receptor antagonists. Clin Pharmacokinet 1999; 36: 329-352.

12.    Simons F.E., Simons K.J.: The pharmacology and use of H1-receptor-antagonist drugs. N Engl J Med 1994; 330: 1663-1670.

13.    Campoli-Richards D.M., Buckley M.M., Fitton A.: Cetirizine. A review of its pharmacological properties and clinical potential in allergic rhinitis, pollen-induced asthma, and chronic urticaria. Drugs 1990; 40: 762-781.

14.    Markham A., Wagstaff A.J.: Fexofenadine. Drugs 1998; 55: 269-274.

15.    Wiseman L.R., Faulds D.: Ebastine. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in the treatment of allergic disorders. Drugs 1996; 51: 260-277.

16.    Leynadier F., Bousquet J., Murrieta M., Attali P.: Efficacy and safety of mizolastine in seasonal allergic rhinitis. The Rhinase Study Group. Ann Allergy Asthma Immunol 1996; 76: 163-168.

17.    Janssens M.M.: Astemizole. A nonsedating antihistamine with fast and sustained activity. Clin Rev Allergy 1993; 11: 35-63.

18.    Sorkin E.M., Heel R.C.: Terfenadine. A review of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1985; 29: 34-56.

19.    Weiner J.M., Abramson M.J., Puy R.M.: Intranasal corticosteroids versus oral H1 receptor antagonists in allergic rhinitis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 1998; 317: 1624-1629.

20.    Bruttmann G., Pedrali P.: Loratadine (SCH29851) 40 mg once daily versus terfenadine 60 mg twice daily in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Int Med Res 1987; 15: 63-70.

21.    Skassa-Brociek W., Bousquet J., Montes F., Verdier M., Schwab D., Lherminier M. i wsp.: Double-blind placebo-controlled study of loratadine, mequitazine, and placebo in the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1988; 81: 725-730.

22.    Horak F., Bruttmann G., Pedrali P., Weeke B., Frolund L., Wolff H.H. i wsp.: A multicentric study of loratadine, terfenadine and placebo in patients with seasonal allergic rhinitis. Arzneimittelforschung 1988; 38: 124-128.

23.    Oei H.D.: Double-blind comparison of loratadine (SCH 29851), astemizole, and placebo in hay fever with special regard to onset of action. Ann Allergy 1988; 61: 436-439.

24.    Bousquet J., Czarlewski W., Cougnard J., Danzig M., Michel F.B.: Changes in skin-test reactivity do not correlate with clinical efficacy of H1-blockers in seasonal allergic rhinitis. Allergy 1998; 53: 579-585.

25.    Del-Carpio J., Kabbash L., Turenne Y., Prevost M., Hebert J., Bedard P.M. i wsp.: Efficacy and safety of loratadine (10 mg once daily), terfenadine (60 mg twice daily), and placebo in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1989; 84: 741-746.

26.    Bruttmann G., Charpin D., Germouty J, Horak F., Kunkel G., Wittmann G.: Evaluation of the efficacy and safety of loratadine in perennial allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 411-416.

27.    Frolund L., Etholm B., Irander K., Johannessen T.A., Odkvist L., Ohlander B. i wsp.: A multicentre study of loratadine, clemastine and placebo in patients with perennial allergic rhinitis. Allergy 1990; 45: 254-261.

28.    D.G. Marshall: Therapeutics options in allergic disease: Antihistamines as systemic antiallergic agents. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2000; 5 (106): 303-309.

29.    E.W. Monroe i wsp.: Appraisal of the validity of histamine – induced wheal and flare to predict the clinical effcacy of antyhistamines. Journal of Allergy and Clinical Immunology 1997; 2 (99): 789-806.

30.    Renwick A.G.: The metabolism of antihistamines and drug interactions: the role of cytochrome P450 enzymes. Clin Exp Allergy 1999; 3: 116-124.

31.    Barbey J.T., Anderson M., Ciprandi G., Frew A.J., Morad M., Priori S.G. i wsp.: Cardiovascular safety of second-generation antihistamines. Am J Rhinol 1999; 13: 235-243.

32.     Taglialatela M., Castaldo P., Pannaccione A., Giorgio G., Genovese A, Marone G. i wsp.: Cardiac ion channels and antihistamines: possible mechanisms of cardiotoxicity. Clin Exp Allergy 1999; 3: 182-189.

33.    Mattila M.J., Paakkari I.: Variations among non-sedating antihistamines: are there real differences? Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: 85-93.

34.    Corey J.P.: Advances in the pharmacotherapy of allergic rhinitis: second-generation H1-receptor antagonists. Otolaryngol Head Neck Surg 1993; 109: 584-592.

35.    Lacerda A.E., Roy M.L., Lewis E.W., Rampe D.: Interactions of the nonsedating antihistamine loratadine with a Kv1.5-type potassium channel cloned from human heart. Mol Pharmacol 1997; 52: 314-322.

36.    Delauche-Cavallier M.C., Chaufour S., Guerault E., Lacroux A., Murrieta M., Wajman A.: QT interval monitoring during clinical studies with mizolastine, a new H1 antihistamine. Clin Exp Allergy 1999; 3: 206-211.

37.    Passalacqua G., Bousquet J., Church M. i wsp.: Adverse effects of H1-antihistamines. Allergy 1996; 51: 666-675.

38.    Woosley R.L., Chen Y., Freiman J.P., Gillis R.A.: Mechanism of the cardiotoxic actions of terfenadine. JAMA 1993; 269: 1532-1536.

39.    Farmindex, CMP Medica, Warszawa 2008/2.

40.    Indeks leków MP/loratadyna.

41.    Renwick A.G.: The matabolism of antihistamines and drug interactions: the role of cytochrome P-450 enzymes. 1999; 3: 116-124.

42.    Ciprandi G., Ricca V., Tosca M., Landi M., Passalacqua G., Canonica G.W.: Continuous antihistamine treatment controls allergic inflammation and reduces respiratory morbidity in children with mite allergy. Allergy 1999; 54: 358-365.

43.    ETAC(r)-study-group. Allergic factors associated with the development of asthma and the influence of cetrizine in a double-blind, randomized, placebo-controlled trial: first results of ETAC(r). Ped Allergy Immunol 1998; 9: 116-124.

44.    Ciprandi G., Pronzato C., Ricca  V. i wsp.: Loratadine treatments of rhinitis due to pollen allergy reduces epithelial ICAM-1 expression. Clin Exp Allergy 1997; 27: 1175-1183.

45.    Ciprandi G., Catrullo A., Cerqueti P. i wsp.: Loratadine reduces ICAM-1 expression on conjunctiva after specific challenge in pollen allergic patients. Allergy 1998; 53: 545-546.

46.    Canonica G.W., Ciprandi G., Buscaglia S., Pesce G., Bagnasco M.: Adhesion molecules of allergic inflammation: recent insights into their functional roles. Allergy 1994; 49: 135-141.

47.    Ciprandi G., Buscaglia S., Pronzato C., Pesce G., Ricca V., Villaggio B. i wsp.: New targets for antiallergic agents. In: Langer S., Church M., Vargaftig B., Nicosia S., eds: New targets for antiallergic agents. Basel, Karger 1993: 115-127.

48.    Ciprandi G., Buscaglia S., Pesce G., Passalacqua G., Rihoux J.P., Bagnasco M i wsp.: Cetirizine reduces inflammatory cell recruitment and ICAM-1 (or CD54) expression on conjunctival epithelium in both early- and late-phase reactions after allergen-specific challenge. J Allergy Clin Immunol 1995; 95: 612-621.

49.    Ciprandi G., Buscaglia S., Pronzato C., Benvenuti C., Cavalli E., Bruzzone F. i wsp.: Oxatomide reduces inflammatory events induced by allergen-specific conjunctival challenge. Ann Allergy Asthma Immunol 1995; 75: 446-452.

50.    Ciprandi G., Buscaglia S., Catrullo A., Pesce G., Fiorino N., Montagna P. i wsp.: Azelastine eye drops reduce and prevent allergic conjunctival reaction and exert anti-allergic activity. Clin Exp Allergy 1997; 27: 182-191.

51.    Ciprandi G., Ricca V., Passalacqua G., Tosca M., Milanese M., Danzig M. i wsp.: Loratadine reduces in vivo nasal epithelial ICAM-1 expression. J Allergy Clin Immunol 1996; 99:1088-1096.

52.    Ciprandi G., Tosca M., Ricca V., Passalacqua G., Riccio A.M., Bagnasco M. i wsp.: Cetirizine treatment of rhinitis in children with pollen allergy: evidence of its antiallergic activity. Clin Exp Allergy 1997; 27: 1160-1166.

53.    Campbell A., Chanal I., Czarlewski W., Michel F.B., Bousquet J.: Reduction of soluble ICAM-1 levels in nasal secretion by H1-blockers in seasonal allergic rhinitis. Allergy 1997; 52: 1022-1025.

54.    Ohashi Y., Nakai Y., Tanaka A., Kakinoki Y., Ohno Y., Masamoto T. i wsp.: Soluble intercellular adhesion molecule-1 level in sera is elevated in perennial allergic rhinitis. Laryngoscope 1997; 107: 932-935.

55.    Liu C.M., Shun C.T., Cheng Y.K.: Soluble adhesion molecules and cytokines in perennial allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 81: 176-180.

56.    Meltzer E.O.: An overview of current pharmacotherapy in perennial rhinitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology1995; 95: 1097 -1110.

57.    Rachelefsky G.S: Pharmacologic management of allergic rhinitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology 1998; 2: 367 -369.

58.    Brannan M.D., Reidenberg P., Radwanski E., Shneyer L., Lin C.C., Cayen M.N. i wsp.: Loratadine administered concomitantly with erythromycin: pharmacokinetic and electrocardiographic evaluations. Clin Pharmacol Ther 1995; 58: 269-278.

59.    Hey J.A., del-Prado M., Sherwood J., Kreutner W., Egan R.W.: Comparative analysis of the cardiotoxicity proclivities of second generation antihistamines in an experimental model predictive of adverse clinical ECG effects. Arzneimittelforschung 1996; 46: 153-158.

60.    Hey J.A., del-Prado M., Sherwood J., Kreutner W., Egan R.W.: The guinea pig model for assessing cardiotoxic proclivities of second generation antihistamines. Arzneimittelforschung 1996; 46: 834-837.

61.    Brunton L.L., Lazo J.S., Parker K.L.: The pharmacological basis of therapeutics. Goodman&Gilmans 2006; XI edition.

62.    Martindale. The complete drug reference. Pharmaceutical Press 2002: 420.

63.    Aubier M., Neukirch C., Peiffer C., Melac M.: Effect of cetirizine on bronchial hyperresponsibveness in patients with seasonal allergic rhinitis and asthma. Allergy 2001; 56: 35-42.

64.    Simons F.E., Fraser T.G., Maher J., Pillay N., Simons K.J.: Central nervous system effects of H1-receptor antagonists in the elderly. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 82: 157-160.

65.    Bousquet J., Chanal I., Skassa-Brociek W., Lemonier C., Michel F.B.: Lack of subsensitivity to loratadine during long-term dosing during 12 weeks. J. Allergy Clin Immunol 1990; 86: 248-253.

66.    Roth T., Roehrs T., Koshorek G., Sicklesteel J., Zorick F.: Sedative effects of antihistamines. J Allergy Clin Immunol 1987; 80: 94-98.

67.    O’Hanlon J.F.: Antihistamines and driving safety. Cutis 1988; 42: 10-13.

68.    van-Cauwenberge P.: New data on the safety of loratadine. Drug Invest 1992; 4: 283-291.

69.    Kay G.G., Berman B., Mockoviak S.H., Morris C.E., Reeves D., Starbuck V. i wsp.: Initial and steady-state effects of diphenhydramine and loratadine on sedation, cognition, mood, and psychomotor performance. Arch Intern Med 1997; 157: 2350-2356.

70.    Kay G.G., Harris A.G.: Loratadine: a non-sedating antihistamine. Review of its effects on cognition, psychomotor performance, mood and sedation. Clin Exp Allergy 1999; 3: 147-150.

71.    Hansen G.R.: Loratadine in the high performance aerospace environment. Aviat Space Environ Med 1999; 70: 919-924.

72.    Burns M., Moskowitz H.: Effects of diphenhydramine and alcohol on skills performance. Eur J Clin Pharmacol 1980; 17: 259-266.

73.    Bateman D.N., Chapman P.H., Rawlins M.D.: Lack of effect of astemizole on ethanol dynamics or kinetics. Eur J Clin Pharmacol 1983; 25: 567-568.

74.    Bhatti J.Z., Hindmarch I.: The effects of terfenadine with and without alcohol on an aspect of car driving performance. Clin Exp Allergy 1989; 19: 609-611.

75.    Doms M., Vanhulle G., Baelde Y., Coulie P., Dupont P., Rihoux J.P.: Lack of potentiation by cetirizine of alcohol-induced psychomotor disturbances. Eur J Clin Pharmacol 1988; 34: 619-623.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Joanna Równicka-Zubik
Katedra i Zakład Farmacji Fizycznej
Śląski Uniwersytet Medyczny
ul. Jagiellońska 4
41-200 Sosnowiec
E-mail: jrownicka@sum.edu.pl
   
Pracę nadesłano: 14.10.2010 r.
Przyjęto do druku: 06.12.2010 r.