WSTĘP

Termoplastyka oskrzelowa jest nową, obiecującą, aczkolwiek jak dotychczas kontrowersyjną metodą dodatkowego endoskopowego leczenia astmy oskrzelowej.

Racjonalne uzasadnienie dla jej zastosowania stanowią anatomiczne, histologiczne i patofizjologiczne badania, dowodzące istotnego udziału mięśniówki gładkiej oskrzeli w ograniczeniu przepływu powietrza przez drogi oddechowe. Jej istotą jest ablacja masy mięśni gładkich w ścianie oskrzeli o średnicy 3-10 mm poprzez powtarzalną aplikację fal elektromagnetycznych (monopolarnych) o częstotliwości 460 kHz, wykazujących miejscowy efekt cieplny.

Leczenie RTT (ang. „Radiofrequency Thermal Therapy”) wykonywane jest w trakcie powtarzalnych dziesięciosekundowych sesji z wykorzystaniem systemu Alair (Asthmatx Inc. Mountain View, CA, USA), w którym generowane przez zewnętrzne urządzenie fale elektromagnetyczne (ryc. 1) przewodzone są do oskrzeli w postaci energii cieplnej poprzez specjalny metalowy koszyczek składający się z czterech elektrod i wprowadzany przez kanał roboczy bronchofiberoskopu (ryc. 2 i 3) [1].

ROLA MIĘŚNI GŁADKICH W ASTMIE

Procentowy udział komórek mięśni gładkich w dolnych drogach oddechowych zdrowych osób jest niewielki i stanowi zaledwie 4-5% wszystkich komórek dróg oddechowych. Jak wiadomo, w przebiegu astmy dochodzi do zwiększenia masy mięśni gładkich spowodowanych ich hipertrofią [2] i hiperplazją [3]. Udział obu procesów w przebudowie dróg oddechowych w tej grupie chorych wykazuje znaczne zróżnicowanie w zależności od fenotypu. Zwiększenie liczby komórek mięśni gładkich obserwuje się wzdłuż całego drzewa oskrzelowego do poziomu oskrzelików, aczkolwiek największe zwiększenie ich masy dotyczy głównie dużych oskrzeli [4]. Przyczynia się to do zmiany geometrii dróg oddechowych i powoduje jednocześnie nadmierną podatność na stymulację swoistą i nieswoistą, co skutkuje wzrostem stopnia nadreaktywności oskrzeli oraz zwężeniem światła dróg oddechowych.

Badania in vitro na hodowlach tkankowych komórek mięśni gładkich u chorych
na astmę wykazały ich patologiczną skłonność do podziałów mitotycznych i migracji [5, 6]. Stwierdzono także, iż nie stanowią one tylko komórek efektorowych reakcji zapalnej, odpowiadających nadmiernym skurczem na pobudzające zapalenie mediatory, ale biorą aktywny udział w jej przebiegu, będąc bogatym źródłem mediatorów: chemokin, cytokin i czynników wzrostu [7]. Co prawda w przebiegu choroby strukturalne zmiany ściany oskrzeli spowodowane zwiększeniem masy mięśni gładkich oraz depozycji macierzy zewnątrzkomórkowej stanowią najistotniejsze składowe remodelingu, ale niedawne badania wykazały u dzieci cechy przebudowy dróg oddechowych jeszcze przed rozwinięciem zapalenia eozynofilowego, a u osób młodych obecność zwiększonej masy mięśni gładkich przed wystąpieniem klinicznych objawów astmy [8-10]. Dane te sugerują, iż remodeling oraz zwiększona masa mięśni gładkich nie są następstwem, ale być może jednym z czynników przyczynowych astmy, biorących swój początek już w życiu płodowym.

W najnowszych pracach kluczową rolę w rozwoju płuc przypisuje się płodowym mięśniom gładkim dróg oddechowych [11]. Złożony i nie do końca jasny udział wielu czynników strukturalnych, chemicznych i patofizjologicznych w patogenezie i rozwoju astmy stał się przyczynkiem do sformułowania hipotezy, iż redukcja zwiększonej masy mięśni gładkich powinna skutkować zmniejszeniem obturacji, a co za tym idzie – zmniejszeniem nasilenia objawów [12].

PRACE EKSPERYMENTALNE I PRZEDKLINICZNE

Podwaliny termoplastyki stanowi obserwacja, iż mięśnie gładkie wykazują wrażliwość na ciepło. Początkowe prace eksperymentalne prowadzono na zwierzęcym modelu dróg oddechowych u psów. W pierwszej publikacji Daneka i wsp. ujawniono jej bezpieczeństwo i skuteczność, określając optymalną temperaturę 75°C pozwalającą na osiągnięcie trwałego efektu zniszczenia mięśniówki gładkiej przy zachowaniu zdolności do pełnej regeneracji pozostałych struktur ściany oskrzeli. Wykazano, iż oskrzele po zabiegu termoplastyki w przeciwieństwie do oskrzela nieleczonego nie wykazuje skłonności do skurczu na miejscowo podaną metacholinę [13].

Pierwsze zastosowanie termoplastyki oskrzelowej u ludzi przeprowadzono u ochotników zakwalifikowanych do torakotomii z powodu rozpoznanego raka płuca [14]. W badaniach histo-patologicznych oskrzeli poddanych termoplastyce stwierdzono cechy regeneracji nabłonka po procesie jego ostrego uszkodzenia. Tylko w niewielkim odsetku stwierdzono minimalne zmiany w sąsiadujących obszarach śródmiąższu płuc. W ocenie mikroskopowej oskrzeli po okresie 3-6 tygodni od zabiegu stwierdzono odnowę nabłonka oskrzelowego i wszystkich komórek poza komórkami warstwy mięśniowej, zaś po 12 tygodniach stwierdzono obecność tkanki łącznej włóknistej w miejscu komórek mięśni gładkich.

W otwartym, niekontrolowanym placebo badaniu  przeprowadzonym przez Coxa i wsp. [15] 16 chorych z rozpoznaną stabilną astmą oskrzelową poddano trzykrotnym, powtarzanym co trzy tygodnie procedurom termoplastyki po uprzedniej terapii systemowymi glikokortykosteroidami.

W leczonej  grupie wykazano poprawę parametrów czynnościowych oddychania zwłaszcza w zakresie natężonej pojemności wydechowej pierwszosekundowej FEV1 (forced expiratory volume in one second)  w stosunku do wartości wyjściowej oraz zmniejszenia nieswoistej nadreaktywności oskrzeli utrzymującej się do ok. dwóch lat po zabiegu. Nie zaobserwowano poważnych efektów niepożądanych terapii.

Badania eksperymentalne otworzyły drogę do wieloośrodkowych badań nad zastosowaniem metody w grupie dorosłych chorych na astmę oskrzelową.

BADANIA KLINICZNE

Pierwsze otwarte, wieloośrodkowe badanie AIR (Astma Intervention Trials) [16] przeprowadzono w grupie chorych z umiarkowaną i ciężką astmą, wymagających stałego leczenia co najmniej średnimi dawkami wziewnych glikokortykosteroidów (poniżej 500 µg Budesonidu) oraz długo działających β2-mimetyków (ang. „long acting β2-agonists” – LABA).

Chorzy poddani zostali trzem sesjom leczenia w okresie 6-9 tygodni z następową kontrolą w 3., 6. i 12. miesiącu po leczeniu. W badanej grupie wykazano istotne statystycznie zmniejszenie częstości zaostrzeń w 3. i 12. miesiącu obserwacji w porównaniu z grupą kontrolną, jak również poprawę w zakresie porannego PEF, jakości życia badanej kwestionariuszem jakości życia AQLCQ (Astma Quality of Life Questionnaire), ilości dni wolnych od objawów oraz użycia leków doraźnych. W przeciwieństwie do wcześniej przedstawionych badań eksperymentalnych nie wykazano wpływu na nieswoistą nadreaktywność oskrzeli. Późniejsza analiza statystyczna pozwoliła również wyodrębnić podgrupę chorych leczonych wysokimi dawkami wziewnych GKS (>1000µg/dobę beclometasonu) jako odnoszącą największe korzyści z termoplastyki oskrzelowej. Najczęściej obserwowane  niepożądane objawy termoplastyki obejmowały: kaszel, świsty, duszność oraz zwiększone odkrztuszanie wydzieliny, a u jednego chorego doszło do zaczopowania oskrzela śluzem, co doprowadziło do płatowej niedodmy w leczonym obszarze. Nie stwierdzono odległych objawów niepożądanych w przeprowadzonej po pięciu latach ocenie klinicznej, spirometrycznej oraz tomografii komputerowej [21].

Badanie RISA (Research in Severe Asthma) [17] w grupie 32 chorych na ciężką postać astmy – przeprowadzone metodologicznie jak badanie AIR – dostarczyło podobnych wyników, przy czym objawy niepożądane pod postacią kaszlu, świstów, uczucia dyskomfortu w klatce piersiowej i zwiększonej objętości odkrztuszanej plwociny notowane były częściej, za to korzyści z zastosowanej metody mierzone po sześciu miesiącach były bardziej istotnie niż w poprzednich badaniach (poprawa FEV1 -14,9 +/-17,4 w stosunku do grupy kontrolnej [-9,4 +/-22,3]); poprawa stopnia kontroli astmy, jakości życia, zmniejszenie zużycia krótko działających β2--mimetyków (ang. „short acting β2-agonists” – SABA) o 24 inhalacje/tydzień, redukcja dawki GKS wziewnych (możliwość odstawienia GKS doustnych u 50% w stosunku do 14% grupy kontrolnej). Stosunkowo mała liczba odnotowanych zaostrzeń wśród chorych włączonych do badania nie pozwoliła stwierdzić, czy termoplastyka oskrzelowa wywiera znaczący wpływ na częstość ich występowania; nie oceniano również stopnia nadreaktywności oskrzeli [18].

W najnowszym i – jak dotąd największym – wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu AIR 2 u wszystkich włączonych 288 dorosłych z ciężką, niekontrolowaną astmą oskrzelową wykonano bronchoskopię z pozoracją termoplastyki, co pozwoliło wyeliminować wpływ efektu placebo na otrzymane w poprzednich badaniach wyniki, oceniając skuteczność i bezpieczeństwo termoplastyki oskrzelowej u dorosłych z ciężką astmą, u których mimo standardowego leczenia wziewnymi GKS (>1000 µg Budesonidu i LABA) nie osiągnięto kontroli objawów choroby. Główny punkt końcowy badania to zmiana jakości życia chorych w stosunku do wartości wyjściowych ocenianych kwestionariuszem pomiaru jakości życia w astmie (Asthma Quality of Life Questionnaire – AQLQ) [19] w 6., 9. oraz 12. miesiącu od interwencji.

AQLQ zawiera 32 pytania mierzone w czterech domenach: ograniczenie zwykłej aktywności, występowanie objawów, aspekty emocjonalne oraz wpływ czynników środowiskowych nasilających objawy lub ograniczających funkcjonowanie; możliwe odpowiedzi zawierają się w skali 1-7 pkt na każde pytanie. Wyniki przedstawiane jako średnia z 32 pytań w populacji ITT (ang. „intent-to treat” – „zdecydowany do leczenia”) były istotnie wyższe w grupie chorych poddanych termoplastyce oskrzelowej (1,35+/-1,10) niż w grupie kontrolnej (1,16 +/-1,23). Szansa poprawy jakości życia o średnio powyżej 0,5 pkt (uważana za istotną dla chorych) była większa w grupie termoplastyki (79%) w porównaniu z chorymi poddanymi pozorowanej interwencji (64%). W tej grupie dodatkowo wykazano zmniejszenie o 32% częstości ciężkich zaostrzeń astmy, zmniejszenie częstości wszystkich hospitalizacji oraz konieczność interwencji lekarskich, co spowodowało zmniejszenie liczby dni absencji w pracy lub szkole o 66%.

Drugorzędowe punkty końcowe mierzone wartością porannego PEF, ilością dni wolnych od objawów, koniecznością stosowania leku doraźnego oraz oceną nasilenia objawów wykazały poprawę w stosunku do wartości wyjściowych, jednakże bez istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupą badaną i grupą kontrolną.

Bronchofiberoskopia u chorych na astmę oskrzelową uważna jest jeszcze za zabieg mogący nasilić objawy chorobowe oraz spowodować wystąpienie objawów niepożądanych, których częstość przeważnie wzrasta wraz z ciężkością choroby [20]. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w okresie przeprowadzanej terapii były opisywane wcześniej typowe objawy podrażnienia dróg oddechowych oraz objawy zakażenia górnych dróg oddechowych, które utrzymywały się krótko i dobrze odpowiadały na leczenie.

Rzadziej występującymi powikłaniami były wymagające hospitalizacji:

• zaostrzenia astmy,

• niedodma segmentu,

• pojedyncze przypadki obniżenia FEV1,

• krwioplucie,

• objawy zakażenia dolnych dróg oddechowych.

Łączny odsetek okołozabiegowych i wczesnych powikłań był wyższy w grupie leczonej aktywnie niż w grupie kontrolnej. Jednakże w ocenie odległej odsetek powikłań  (do których wliczano także zaostrzenia astmy) był istotnie niższy w grupie chorych poddanych termoplastyce.

W pięcioletniej obserwacji dokonanej w grupie 16 chorych przez Coxa i wsp. [21] nie wykazano powikłań strukturalnych i czynnościowych ocenianych tomografią komputerową i pomiarem FEV1.

Termoplastyka oskrzelowa wydaje się być obiecującą i stosunkowo bezpieczną metodą leczenia, aczkolwiek konieczne są dalsze badania w celu wyodrębnienia grupy chorych odnoszących największe korzyści z jej zastosowania. Do tej pory w dużych badaniach klinicznych kryterium włączenia stanowił stopień ciężkości astmy oceniany nasileniem objawów subiektywnych, zaostrzeniami oraz wielkością dawki stosowanych GKS wziewnych. Ponieważ istotą metody jest redukcja przerośniętej masy mięśni gładkich drzewa oskrzelowego, konieczne wydaje się uwzględnienie obiektywnych pomiarów grubości ściany dróg oddechowych zarówno w kryteriach włączenia, jak w analizach wyników przyszłych badań. Konieczna jest również makroskopowa i mikroskopowa ocena odległych wyników leczenia, zwłaszcza wytworzonej tkanki bliznowatej, ponieważ jak dotąd poza nielicznymi cytowanymi wyżej pracami eksperymentalnymi i przedklinicznymi brak jest takich danych ocenianych w dużych grupach chorych.

Kolejne kontrowersje są związane z miejscem „interwencji” – jak wiadomo, proces zapalny w astmie dotyczy głównie oskrzeli średniego i małego kalibru, podczas gdy średnica cewnika i koszyczka nie pozwala na jego wprowadzenie do odgałęzień oskrzeli o średnicy poniżej 3 mm. Ten potencjalny paradoks tłumaczy hipoteza PATH (ang. „Pacemaker Ablation by Thermoplasty Hypothesis”), w której mięśniom gładkim zlokalizowanym proksymalnie w drzewie oddechowym przypisuje się rolę nadrzędną – stymulującą i kontrolującą aktywację skurczu dystalnych dróg oddechowych [22].

PODSUMOWANIE

W pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy dotyczący termoplastyki oskrzelowej, zdobyty na podstawie doniesień piśmiennictwa. Obecnie wiadomym jest, iż opisywana metoda na pewno nie zastąpi aktualnie stosowanego farmakologicznego leczenia astmy, ale może stanowić jego cenne uzupełnienie w wybranych grupach chorych. Dlatego też należy przypuszczać, że w najbliższym czasie zostaną opracowane nowe wytyczne uwzględniające termoplastykę oskrzelową  w algorytmach postępowania terapeutycznego.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Wechsler M.E.: Bronchial thermoplasty for asthma: A critical review of a new therapy. Allergy Asthma Proc 2008 ; 29: 365-370.

2.    Woodruff P.G., Dolganov G.M., Ferranco R.E. i wsp.: Hyperplasia of smooth muscle in mild to moderate astma without changes in cell size or gene expression. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:1001-1006.

3.    Bai T.R., Cooper J., Koelmeyer T. i wsp.: The effect of age and duration of disease on airway structure in fatal asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 663-669.

4.    Bentley J.K., Hershenson M.B.: Airway smooth muscle growth in asthma. Proliferation, hypertrophy, and migration. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 89-96.

5.    Schmidt M., Sun G., Stacey M.A., Mori L., Mattoli S.: Identification of circulating fibrocytes as
precursors of bronchial myofibroblasts in asthma. J Immunol 2003; 171: 380-389.

6.    Parameswaran K., Cox G., Radford K., Janssen L.J., Sehmi R., O’Byrne P.M.: Cysteinyl leukotrienes promote human airway smooth muscle migration. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 738-742.

7.    Zuyderduyn S., Sukkar M.B., Fust A., Dhaliwal S., Burgess J. K.: Treating asthma means treating airway smooth muscle (ASM) cells. Eur Respir
J 2008; 32: 265-274.

8.    Bai T.R., Cooper J., Koelmeyer T., Pare P.D., Weir T.D.: The effect of age and duration of disease on airway structure in fatal asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 663-669.

9.    Cokugras H., Akcakaya N., Seckin U., Camcioglu Y., Sarimurat N., Aksoy F.: Ultrastructural examination of bronchial biopsy specimens from children with moderate asthma. Thorax 2001; 56: 25-29.

10.    Pohunek P., Warner J.O., Turzikova J., Kudrmann J., Roche W.R.: Markers of eosinophilic inflammation and tissue re-modelling in children before clinically diagnosed bronchial asthma. Pediatr Allergy Immunol 2005; 16: 43-51.

11.    Jesudason E.C.: Airway smooth muscle: an architect of the lung. Thorax 2009; 64: 541-545.

12.    Jeffrey P.K.: Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma. Chest  2000; 117 (51): 251-260.

13.    Danek C.J., Lombard C.M., Dingworth D.L. i wsp.: Reduction in airway hyperresponsiveness to methacholine by the application of RF energy in dogs. J Appl Physiol 2004; 97: 1946-1953.

14.    Miller J.D., Cox G., Vincic L. i wsp.: A prospective feasibility study of bronchial thermoplasty in the human airway. Chest 2005; 127: 1999-2006.

15.    Cox G., Miller J.D., McWilliams A. i wsp.: Bronchial thermoplasty for asthma. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 965-969.

16.    Cox G., Thomson N.C., Rubin A.S. i wsp.: Asthma control during the year after bronchial thermoplasty. N Engl J Med 2007; 356: 33-43.

17.    Pavord I.D., Cox G., Thomson N.C. i wsp.: Safety and efficacy of bronchial thermoplasty in symptomatic severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 1185-1191.

18.    Castro M. i wsp.: Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma: a multicenter, randomized, double-blind, sham-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181 (2): 116-124.

19.    Juniper E.F., Guyatt G.H., Willan A., Griffith L.E.: Determining a minimal important change in
a disease-specific Quality of Life Questionnaire. J Clin Epidemiol 1994; 47: 81-87.

20.    Moore W., Murphy J., Calhoun W., Castro M., Chung F., Erzurum S.,Jarjour N., Wenzel S., Peters S., Bleecker E., and NHLBI Severe Asthma Research Program (SARP): Safety of investigative bronchoskopy in severe asthma. ATS 2006 Annual Meeting, San Diego,CA; 2006.

21.    Cox G., Miller J.D., Goodwin S. i wsp.: Long-term follow up of bronchial thermoplasty for asthma: safety results of 5 years. ARJCCM 2008,177: A567.

22.    Jesudason E.C., Smith N.P., Connell M.G.
i wsp.: Peristalsis of airway smooth muscle is developmentally regulated and uncoupled from hypoplastic lung growth. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2006; 291: 5595-5565.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Andrzej Chciałowski
Wojskowy Instytut Medyczny
04-141 Warszawa ul Szaserów 128
e-mail chcialowski@go2.pl

Pracę nadesłano: 23.09.2010 r.
Przyjęto do druku: 19.11.2010 r.