Alergologia Info, 2010,V,4; 138-143

Czy reakcje alergiczne na środki znieczulenia miejscowego naprawdę istnieją?

Krzysztof Gomułka


Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych Geriatrii i Alergologii AM we Wrocławiu

  • Ryc. 1. Podział leków znieczulenia miejscowego i substancje najczęściej dodawane do ich roztworów
  • Ryc. 2. Objawy niepożądane po zastosowaniu leków znieczulenia miejscowego i substancji najczęściej dodawanych do ich roztworów

Leki znieczulenia miejscowego (ang. „local anaesthetics” – LAs) są w chwili obecnej często stosowane w wielu gałęziach medycyny; zwłaszcza w stomatologii i chirurgii umożliwiają bezpieczne i bezbolesne przeprowadzenie wielu zabiegów bez konieczności stosowania znieczulenia ogólnego. Pod względem budowy chemicznej leki te są pochodnymi  amidowymi lub estrami i chociaż większość z nich jest dobrze tolerowana, mogą jednak niekiedy wywoływać różnego typu reakcje niepożądane o zmiennym nasileniu.

Reakcje niepożądane po zastosowaniu LAs związane mogą być z dożylnym podaniem leku, zastosowaniem dawek toksycznych, wystąpieniem reakcji nadwrażliwości lub reakcją psychogenną. Pomimo szerokiego zastosowania leków z tej grupy prawdziwe, IgE-zależne reakcje nadwrażliwości na leki znieczulenia miejscowego są spotykane niezwykle rzadko (mniej niż 1% wszystkich reakcji niepożądanych) i należą do typu I lub IV reakcji nadwrażliwości według klasyfikacji Gella i Coombsa.

Testy skórne typu prick oraz testy śródskórne wykorzystywane w diagnostyce alergii na leki znieczulenia miejscowego mają dość niską czułość i wrażliwość, a częstość występowania reakcji alergicznych po zastosowaniu leków znieczulających nie jest dokładanie znana – dlatego tak ważna jest obserwacja każdej reakcji niepożądanej po podaniu leku miejscowo znieczulającego oraz określenie ewentualnej korelacji pomiędzy wystąpieniem reakcji niepożądanej, a obecnością innych substancji w roztworze leku znieczulającego, np. konserwantów.

WPROWADZENIE

Od czasu odkrycia znoszącego ból działania kokainy w 1884 r. oraz wprowadzenia do użycia lignokainy w roku 1948, środki znieczulenia miejscowego znalazły szerokie zastosowanie między innymi w stomatologii, chirurgii oraz ginekologii i położnictwie przy wykonywanych drobnych i większych zabiegach. Leki te są również podawane w formie czopków doodbytniczych, tabletek do ssania, żeli urologicznych czy nanoszonych na skórę przed iniekcją, a także kropli ocznych [1, 2].

Środki znieczulające miejscowo podzielić można na dwie grupy w zależności od posiadanej struktury chemicznej: pochodne estrów (np. kokaina, prokaina, tetrakaina) oraz pochodne amidowe (np. lignokaina, bupiwakaina, mepiwakaina) [1, 3, 4].

Działanie biologiczne leków znieczulenia miejscowego polega na odwracalnej inhibicji przewodnictwa impulsów we włóknach nerwowych poprzez blokowanie pompy sodowo-potasowej i zahamowaniu przepuszczalności błony neuronu dla jonów sodu. Lidokaina jest także stosowana jako lek antyarytmiczny z grupy IB według Williamsa, ponieważ skraca czas trwania potencjału czynnościowego, nie przedłuża okresu refrakcji; charakteryzuje się równocześnie stosunkowo małym wpływem depresyjnym na mięsień sercowy i nie wpływa na częstość akcji serca, a także hamuje nieprawidłowy automatyzm w obrębie komór [5, 6].

Leki tej grupy metabolizowane są w wątrobie przy udziale pseudocholinesterazy i wydalane w formie nieaktywnych metabolitów, dlatego też u chorych z niewydolnością wątroby lub z dysfunkcją pseudocholinesterazy może wzrosnąć ryzyko wystąpienia niepożądanej reakcji po ich zastosowaniu [7]. Do roztworów środków znieczulających dodawane są różnego typu substancje konserwujące i wspomagające, takie jak metylparaben, metabisulfity, antyoksydanty, które również mogą wykazywać właściwości alergizujące i wywoływać reakcje natychmiastowe lub opóźnione. W wielu roztworach środków znieczulenia miejscowego obecna jest też norepinefryna, która poprzez wywołanie obwodowego skurczu naczyń krwionośnych uniemożliwia przedostanie się leku znieczulającego do krwi, co prowadzi do wydłużenia czasu jego działania przeciwbólowego [3, 5].

Ponieważ leki te są szeroko stosowane w różnych dziedzinach medycyny, nasuwać się może pytanie, czy i jak często wywołują niepożądane reakcje alergiczne?

Reakcje alergiczne według podziału Gella i Coombsa są klasyfikowane na typ I (reakcje IgE-zależne, natychmiastowe), typu II (reakcje cytotoksyczne), typu III (przebiegające z udziałem kompleksów immunologicznych) oraz typu IV (reakcje kontaktowe zależne od pobudzonych komórek, głównie limfocytów T) [8, 9]. Liczba doniesień na temat nadwrażliwości na środki znieczulenia miejscowego jest ograniczona, a większość przypadków interpretowanych jako „uczulenie” na nie to reakcje toksyczne lub lękowe związane z zabiegiem [4].

Obecnie IgE-zależnie reakcje po zastosowaniu tych środków występują rzadko – ocenia się, że stanowią niespełna 1% niepożądanych reakcji pojawiających się w trakcie znieczulenia miejscowego. Nieznacznie częściej występują reakcje alergiczne typu IV przebiegające pod postacią alergii kontaktowej lub innych zmian  w obrębie powłok skórnych czy śluzówki jamy ustnej. Rośnie także liczba doniesień wskazujących na dodatki do preparatów znieczulających (np. środki konserwujące lub antyoksydanty) jako na możliwą przyczynę stwierdzanych odczynów niepożądanych [6, 10-12].

ŚRODKI ZNIECZULENIA MIEJSCOWEGO A REAKCJE ALERGICZNE – FAKTY I MITY

Reakcje alergiczne sensu stricto mogą przebiegać pod postacią natychmiastowej reakcji anafilaktycznej, której mediatorem są specyficzne przeciwciała klasy IgE (typ I) lub opóźnionej reakcji miejscowej, kontaktowej, przebiegającej przy współudziale uwrażliwionych limfocytów T (typ IV) [8, 9]. Manifestacja kliniczna sugerująca IgE-zależną nadwrażliwość pojawić się może od minut do nawet kilku godzin po podaniu leku i powinna przebiegać pod postacią obrzęku naczynioruchowego głównie w obrębie twarzy i warg, świądu powłok skórnych najczęściej w zakresie dłoni i stóp, wystąpienia zmian skórnych o charakterze pokrzywki, duszności z bronchospazmem lub też pełnoobjawowego wstrząsu anafilaktycznego [1, 13, 14].

Z kolei objawy typu IV reakcji nadwrażliwości na leki znieczulenia miejscowego zarówno z grupy środków o typie estrów, jak i amidów przebiegać mogą pod postacią contact dermatitis [4, 7, 15].

„Prawdziwe”, natychmiastowe odczyny alergiczne IgE-zależne na środki znieczulenia miejscowego są rzadkimi zjawiskami. Co więcej, podejrzewa się, że zarówno same odczyny IgE-zależne, jak i alergia krzyżowa między różnymi lekami znieczulenia miejscowego nie występują, a domniemane reakcje alergiczne występujące po zastosowaniu środków znieczulenia miejscowego przez długi czas uważane były za reakcje pseudoalergiczne lub za reakcje o zupełnie innym podłożu.                        

W przeglądzie piśmiennictwa medycznego spotkać można jedyne opisy pojedynczych przypadków, które sugerować mogą IgE-zależny mechanizm reakcji występujących po podaniu leków znieczulających. Morais i wsp. donoszą o pacjencie, u którego wystąpiły objawy miejscowej reakcji alergicznej (pokrzywka) po zastosowaniu lignokainy, i u którego testy śródskórne dały pozytywny wynik dla lignokainy, bipuwakainy, mepiwakainy i ropiwakainy. Priet i wsp. opisali z kolei przypadek pacjenta dobrze tolerujacego podanie lignokainy i bupiwakauny, a u którego standardowa diagnostyka alergologiczna wypadła dodatnio dla mepiwakainy i ropiwakainy [4].

Z dostępnych danych literaturowych wynika też, że wystąpienie reakcji alergicznej typu I rzadko manifestuje się już po pierwszorazowym podaniu leku – większość pacjentów z objawami „prawdziwej” alergii miała poprzednio kontakt (ekspozycję) z lekiem miejscowo znieczulającym przebiegający bez reakcji lub też z reakcją nieznacznego stopnia. Natomiast z każdym następnym podaniem leku reakcja ta może być silniejsza i o cięższym przebiegu [11].

Jak wynika z badań przeprowadzonych przez The Committee on Safety of Medicines (CSM), obejmujących analizę retrospektywną ponad 700 pacjentów na przestrzeni 33 lat, którym podano leki znieczulające (głównie powszechnie stosowaną lignokainę), a dotyczących wystąpienia reakcji niepożądanych, reakcje te podzielić można na kilka grup: reakcje toksyczne, reakcje psychogenne oraz typowe reakcje alergiczne [11].

Reakcje toksyczne (między innymi manifestujące się zawrotami głowy, mrowieniem i drętwieniem kończyn, skurczami wokół oczu, incydentami drgawkowymi) związane były z przedawkowaniem leku, zbyt szybkim jego podaniem lub też podaniem donaczyniowym.

Reakcje psychogenne, takie jak zdenerwowanie, omdlenie ze spadkiem wartości ciśnienia tętniczego, dolegliwości gastryczne, bezsenność, bladość powłok skórnych, wzmożona potliwość czy przyspieszony oddech i odczucie kołatania serca, najprawdopodobniej spowodowanie są innymi, niezależnymi od przeciwciał klasy IgE, mechanizmami i w zdecydowanej większości mogą być wynikiem reakcji stresowej czy wręcz lękowej związanej z czekającym pacjenta zabiegiem [6, 11, 13].

Wystąpienie reakcji alergicznych typu I, przebiegających głównie jako incydenty pokrzywkowo-obrzękowe, szacowane jest na mniej niż 1% wszystkich reakcji niepożądanych podczas stosowania znieczulenia miejscowego.

Należy więc sądzić, że większość niepożądanych objawów obserwowanych po podaniu leków znieczulenia miejscowego związana jest z różnymi nieimmunologicznymi reakcjami, m.in. z nasiloną odpowiedzią psychomotoryczną oraz reakcjami wazowagalnymi.

W ostatnich latach coraz bardziej prawdopodobne wydaje się być także występowanie nadwrażliwości pacjentów na środki konserwujące dodawane do roztworów środków znieczulenia miejscowego, takie jak metylparaben, metabisulfity czy antyoksydanty, które posiadają właściwości wazokonstrykcyjne i anafilaktoidalne [8, 14]. Objawy niepożądane ujawniające się po tych substancjach to głównie nudności, wymioty, omdlenia, zaburzenia widzenia – mogą one być mylnie interpretowanie jako nadwrażliwość na środki znieczulające [6, 16].

Reakcje niepożądane mogą również być wynikiem działania norepinefryny użytej wraz z lekiem znieczulającym w celu wydłużenia jego czasu działania przeciwbólowego – reakcje te obejmują najczęściej uczucie kołatania serca, tachykardię, ból głowy, zwyżkę wartości ciśnienia tętniczego, odczuwany dyskomfort w klatce piersiowej czy drżenia, co nie należy do typowego obrazu reakcji o podłożu alergicznym [7, 13].

Jak zawsze w reakcjach polekowych, dokładne informacje uzyskane z wywiadu lub z dokumentacji medycznej mają bardzo duże znaczenie, ponieważ charakter występujących objawów może sugerować typ reakcji oraz wskazywać na występowanie cech atopii u chorego. Dokładny opis charakteru objawów, czasu ich pojawienia się od podania leku i podania poprzednich dawek mają kluczowe znaczenie dla diagnostyki. Jeśli na ich podstawie podejrzewamy reakcję alergiczną lub nie można jej jednoznacznie wykluczyć, powinno być zaproponowane pacjentowi wykonanie dokładnej diagnostyki alergologicznej.

W diagnostyce alergii reakcji IgE-zależnych na leki znieczulenia miejscowego pomocne okazały się testy skórne typu prick i testy śródskórne, w których wykorzystuje się standardowe roztwory tych środków bez dodatków jakichkolwiek substancji konserwujących, norepinefryny czy antyoksydantów [4]. Testy śródskórne wykonuje się, gdy testy prick dały wynik negatywny. Testy prowokacyjne z podejrzanym o wywołanie alergii lekiem wykonywane są z kolei, gdy testy skórne i wyniki badań laboratoryjnych dają niejednoznaczne rezultaty. Prawidłowo przeprowadzone i zinterpretowane testy alergiczne mogą być pomocne w rozpoznaniu lub wykluczeniu prawdziwego uczulenia IgE-zależnego [1, 8].

PODsUMOWANIE

Leki znieczulające miejscowo zajmują znaczącą pozycję w lekarsko-stomatologicznej praktyce. Kiedy podejrzewana jest nadwrażliwość na nie, musi zostać podjęta dokładna diagnostyka, na podstawie której możliwe będzie określenie, czy występujące reakcje mają tło alergiczne i czy pacjent w przyszłości będzie mógł stosować w sposób bezpieczny leki znieczulające. Ze względu na różnorodność możliwych objawów niepożądanych dokładne odróżnienie alergii od reakcji o innym podłożu sprawiać może trudności diagnostyczne.

Podkreślić należy, że z przeglądu dostępnego piśmiennictwa wynika, iż IgE-zależne reakcje nadwrażliwości na główne środki znieczulenia miejscowego (np. lignokainę) są rzadkie, a działania niepożądane ujawniające się u pacjentów wiązać należy najczęściej z reakcją psychogenną czy też wazowagalną. Wielu lekarzy pozostaje jednak dość konserwatywnych w swoim postępowaniu i rozpoznaje uczulenie na środki znieczulenia miejscowego nawet wówczas, gdy nie ma dostatecznego potwierdzenia tego faktu w postaci dodatnich testów alergologicznych – lekarze i stomatolodzy powinni być tego świadomi, aby skutecznie minimalizować obawy pacjentów i krążące mity na temat środków znieczulających miejscowo.

Niestety, testy podskórne typu prick oraz testy śródskórne wykonywane w diagnostyce alergii na leki znieczulenia miejscowego odznaczają się niewielką czułością i swoistością, stąd mogą dać pewien odsetek wartości zarówno fałszywie ujemnych, jak i fałszywie dodatnich. Trwają starania o opracowanie innych, nowocześniejszych testów i procedur diagnostycznych (testy donosowe czy testy in vitro). Własne doświadczenia ośrodka, w którym praktykuje autor niniejszego opracowania, a także dostępne dane literaturowe pozwalają jednak wątpić, czy „prawdziwa” alergia na środki znieczulenia miejscowego kiedykolwiek będzie dostatecznie udokumentowana.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Noormalin A., Shahnaz M., Rosmilah M., Mujahid S.H., Gendeh B.S.: IgE-mediated hypersensitivity reaction to lignocaine – a case report. Tropical Biomedicine 2005; 22 (2): 179–183.

2.    Mierzejewska M.: Nadwrażliwość na leki miejscowo znieczulające. Alergia 2010; 1: 44-46.

3.    Kalghatgi S.: Allergy to local anesthetics. Canadian Family Physician 2001; 47: 1391-1393.

4.    González-Delgado P., Antón R, Soriano V., Zapater P., Niveiro E.: Cross-Reactivity Among Amide-Type Local Anesthetics in a Case of Allergy to Mepivacaine. J Investig Allergol Clin Immunol 2006; 16 (5): 311-313.

5.    Gordh T., Gordh T.E., Lindqvist K.: Lidocaine: The Origin of a Modern Local Anesthetic. Anesthesiology 2010 Nov 9. [Epub ahead of print].

6.    Koo Y.H., Dym H.: An unusual complication with local anesthetic injection. Columbia Dental Review 2000; 5: 30-32.

7.    Lukawska J., Rosario Caballero M., Tsabouri S., Dugué P.: Hypersensitivity to local anaesthetics – 6 facts and 7 myths. Current Allergy & Clinical Immunology 2009; 22 (3): 117-120.

8.    Araújo L.M.T., Amaral J.L.G.: Allergy to lidocaine. Case report. Rev Bras Anestesiol 2004; 54 (5): 672-676.

9.    Rajan T.V:. The Gell-Coombs classification of hypersensitivity reactions: a re-interpretation. Trends Immunol 2003; 24 (7): 376-379.

10.    Malanin K., Kalimo K.: Hypersensitivity to the local anesthetic articaine hydrochloride. Anesth Prog 1995; 42: 144-145.

11.    Ball I.A.: Allergic reactions to lignocaine. Br Dental J 1999; 186 (5): 224-226.

12.    Amado A., Sood A., Taylor J.: Contact allergy to lidocaine: a report of sixteen cases. Dermatitis 2007; 18 (4): 215-220.

13.    Lynas Alistair R.F.Ł A suspected allergic reaction to lidocaine. Anesthesiology 1969; 31 (4): 380-382.

14.    Barer M., McAllen M.: Hypersensitivity to local anaesthetics: a direct challenge test with lignocaine for definitive diagnosis. Br Med J 1982; 284: 1229-1230.

15.    Mackley C., Marks J., Anderson B.: Delayed-type hypersensitivity to lidocaine. Arch Dermatol 2003; 139: 343-346.

16.    Baluga J.C., Casamayou R., Carozzi E., López N. i wsp.: Allergy to local anaesthetics in dentistry. Myth or reality? Allergol et Immunopathol 2002; 30 (1): 14-19.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:
Krzysztof Gomułka

Klinika Chorób Wewnętrznych, Geriatrii
i Alergologii AM we Wrocławiu
ul. Traugutta 57/59
50-417 Wrocław
Tel.: 71 733 24 00

Pracę nadesłano: 08.10.2010 r.
Przyjęto do druku: 01.12.2010 r.