WSTĘP

Omalizumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, wybiórczo wiążącym ludzką immunoglobulinę E (IgE). Stosowany jest w leczeniu wspomagającym przewlekłej ciężkiej astmy alergicznej niekontrolowanej, pomimo zastosowania wysokich dawek wziewnych glikokortykosteroidów i długo działających β2-agonistów (LABA). Celem opracowania jest ocena skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa omalizumabu na podstawie przeglądu systematycznego wiarygodnych badań klinicznych z randomizacją.

MATERIAŁ I METODY

Porównawcza analiza efektywności klinicznej składa się z przeglądu systematycznego oraz jakościowej i ilościowej syntezy wyników. Metodykę oparto na wytycznych Oceny Technologii Medycznych (wersja 2.1) opracowanych przez Agencję Oceny Technologii Medycznych (AOTM) [1] oraz na wytycznych przeprowadzania przeglądów systematycznych Cochrane Collaboration [2].

Stosując jako słowo kluczowe „omalizumab”, przeszukano następujące bazy informacji medycznych: MEDLINE przez PubMed, EmBase przez Elsevier oraz The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), a także piśmiennictwo odnalezionych opracowań pierwotnych i wtórnych oraz doniesienia konferencyjne z lat 2005-2010. Ze względu na stosunkowo niewielką liczbę trafień nie przeprowadzano dalszego zwiększania swoistości strategii wyszukiwania. Nie zastosowano ograniczeń czasowych i językowych. Do analizy włączano poprawnie przeprowadzone badania kliniczne z randomizacją.

W przypadku oceny skuteczności klinicznej zastosowano następujące kryteria selekcji publikacji uwzględniając schemat PICO:

• Populacja – chorzy w wieku 12 lub więcej lat z ciężką, przewlekłą astmą alergiczną, nie uzyskujący kontroli choroby pomimo stosowania optymalnego leczenia według stopnia czterech wytycznych GINA (wziewne kortykosteroidy w dużej dawce dziennej – powyżej 1000 µg BDP – plus LABA) [3].

• Interwencja – omalizumab podawany w standardowej dawce, dostosowanej do masy ciała oraz stężenia przeciwciał IgE w surowicy według wskazań opisanych w charakterystyce produktu leczniczego [4]; stosowany jako leczenie wspomagające standardową terapię medyczną.

• Komparatory – optymalna standardowa terapia, przeprowadzana według uznanych wytycznych leczenia astmy (GINA lub zgodne).

• Punkty końcowe – uwzględniono istotne klinicznie punkty końcowe: śmiertelność z powodu astmy, zaostrzenia astmy istotne klinicznie i ciężkie; jakość życia związana z astmą; a także: wizyty medyczne i hospitalizacje związane z astmą; objawy astmy oceniane przez lekarza i pacjentów; pomiary czynnościowe płuc oraz zużycie leków ratunkowych.

Porównawczą analizę bezpieczeństwa omalizumabu przeprowadzono na podstawie badań klinicznych z randomizacją, poszerzając kryteria dotyczące ciężkości choroby i jej kontroli, obejmując populację osób z astmą umiarkowaną lub ciężką, leczonych co najmniej wziewnymi glikokortykosteroidami.

Wyszukiwanie, ekstrakcję i analizę danych oraz analizę jakości metodologicznej przeprowadziło niezależnie dwóch badaczy. Ocenę wiarygodności przeprowadzono za pomocą skali Jadad [5].

W przypadku analizy cech dychotomicznych, stosując metodę Mantela-Haenszela, obliczano ryzyko względne (RR) lub korzyść względna (RB), a gdy otrzymany wynik był istotny statystyczne, także parametry bezwzględne: NNT/NNH. Ponieważ badania włączone do analizy skuteczności klinicznej prezentowały wyniki dla większości punktów w postaci częstości, czyli średniej liczby zdarzeń przypadających na pacjenta na dany okres obserwacji, obliczano parametr względny zwany częstością względną (ang. „rate ratio”). Wyniki przedstawiano, podając w każdym przypadku 95-procentowy przedział ufności (95% CI) oraz poziom istotności statystycznej. Obliczenia wykonano za pomocą pakietu statystycznego StatsDirect Statistical Software v. 2.7.7 (StatsDirect Ltd, Altrincham, UK).

WYNIKI

Do analizy skuteczności klinicznej włączono dwie pierwotne wieloośrodkowe próby kliniczne z randomizacją INNOVATE [6, 7] i ETOPA [8], w których przedstawiono ocenę omalizumabu jako leczenia wspomagającego w populacji chorych dokładnie odpowiadającej wskazaniom do jego stosowania, tj. z przewlekłą ciężką astmą alergiczną niekontrolowaną pomimo zastosowania optymalnej terapii standardowej. W przypadku badania ETOPA uwzględniono wyniki analizy post hoc dla tej podgrupy chorych. Obie próby kliniczne były dużymi (164 pacjentów w podgrupie badaniu ETOPA, 419 w badaniu INNOVATE) badaniami z randomizacją, jednak zaślepienie (podwójne) zastosowano jedynie w badaniu INNOVATE, gdzie kontrolę stanowiło placebo. W obu badaniach wszyscy chorzy otrzymywali standardowe leczenie astmy zgodnie z uznanymi wytycznymi.

W ocenie bezpieczeństwa, obok badań włączonymi do analizy skuteczności (w tym pełna populacja badania ETOPA [9]), uwzględniono dodatkowo pięć prób klinicznych z randomizacją, w których ocenie poddano pacjentów z astmą w stopniu co najmniej umiarkowanym i stosujących w leczeniu co najmniej wziewne kortykosteroidy: Busse 2001 [10], Holgate 2004 [11], Ohta 2009 [12], Solèr 2001 [13] oraz Vignola 2004 [14], które odzwierciedlają ekspozycję 1479 chorych na omalizumab i leczenie standardowe oraz 1352 na kontrolę w postaci placebo i/lub wyłącznie leczenia standardowego.

Podstawowy okres obserwacji był porównywalny we wszystkich badaniach włączonych do oceny skuteczności i bezpieczeństwa, i wynosił odpowiednio: w badaniach Busse 2001, INNOVATE, Ohta 2009, Solèr 2001 i Vignola 2004 – siedem miesięcy, w Holgate 2004 – osiem miesięcy, natomiast w badaniu ETOPA – 12 miesięcy. W dwóch dodatkowo włączonych do analizy bezpieczeństwa badaniach (Busse 2001 i Solèr 2001) w odrębnych publikacjach przedstawiono dane na temat bezpieczeństwa obejmujące podstawowy i przedłużony okres obserwacji do 12 miesięcy (odpowiednio: Lanier 2003 [15] i Buhl 2002 [16]).

Klinicznie istotne zaostrzenia astmy

Metaanaliza dwch badań wykazała, że omalizumab w leczeniu wspomagającym znamiennie zmniejsza ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych zaostrzeń astmy o 45% w porównaniu do wyłącznie leczenia standardowego: częstość względna zaostrzeń wyniosła 0,554 (95% CI: 0,312; 0,986) i wynik ten był istotny statystycznie (p=0,0448). Wskaźnik NNT wyniósł 2 (95% CI: 2; 5), co oznacza że lecząc dwóch pacjentów omalizumabem zamiast wyłącznie leczenia standardowego, unikamy jednego dodatkowego przypadku istotnego klinicznie zaostrzenia astmy.

Ciężkie zaostrzenia astmy

Oceny tego punktu końcowego dokonano jedynie w badaniu INNOVATE. Częstość względna epizodów poważnych zaostrzeń astmy wyniosła 0,49 (95% CI: 0,34; 0,70), co wskazuje na istotnie niższe ryzyko wystąpienia tego punktu końcowego w grupie omalizumabu w stosunku do grupy placebo (p=0,002). Wskaźnik NNT wyniósł 3, co oznacza że lecząc trzech pacjentów omalizumabem zamiast wyłącznie leczenia standardowego przez 28 tygodni, można uniknąć jednego dodatkowego epizodu ciężkiego zaostrzenia astmy.

Zdarzenia związane z pogorszeniem astmy (ang. „Asthma Deterioration-Related Incident” – ADRI)

Częstość występowania tego złożonego punktu końcowego oceniano jedynie w badaniu ETOPA, gdzie autorzy wykazali istotną różnicę między rozpatrywanymi grupami przemawiającą na korzyść omalizumabu (p<0,05) – częstość względna wyniosła 0,597 (95% CI: 0,380; 0,938). Także w podgrupie chorych odpowiadających na leczenie (poprawa ogólnego wyniku jakości życia ≥0,5 pkt w 27. tygodniu) częstość wystąpienia ADRI była istotnie niższa w grupie omalizumabu w stosunku do grupy kontrolnej; częstość względna wyniosła 0,505 (95% CI: 0,310; 0,821) i wynik ten był istotny statystycznie (p<0,01). Czas trwania poszczególnych zdarzeń był krótszy w grupie omalizumabu, ale różnice te nie były znamienne statystycznie w porównaniu do kontroli.

Wizyty medyczne związane astmą

Dane na temat tego punktu końcowego przedstawiono w obu badaniach. W badaniu ETOPA weszły one w skład ADRI, natomiast w próbie INNOVATE przedstawiono je jako częstość zdarzeń. Ogólnie wizyty związane z astmą prawie dwukrotnie rzadziej występowały w grupie otrzymującej omalizumab: 0,24 w porównaniu do 0,43 w grupie placebo. Omalizumab istotnie zmniejszał ryzyko wystąpienia konieczności wizyt medycznych związanych z astmą: częstość względna (omalizumab vs. placebo) wyniosła 0,561 (95% CI: 0,325; 0,968) i wynik ten był znamienny statystycznie (p=0,038). Wartość NNT obliczona przez autorów dla okresu 12 miesięcy wyniosła 6.

Jakość życia związana z astmą

Przeprowadzona metaanaliza różnic średnich zmian względem wartości wyjściowych wykazała, że omalizumab w istotnie większym stopniu wpływał na poprawę oceny jakości życia w porównaniu do kontroli: była ona o 0,73 punktu wyższa w grupie omalizumabu (95% CI: 0,06; 1,40) i wynik ten był istotny statystycznie (p=0,0331).

Istotna klinicznie poprawa jakości życia

Wynik metaanalizy wskazuje na znamiennie wyższą szansę uzyskania istotnej klinicznie poprawy jakości życia zarówno w stopniu minimalnym, umiarkowanym, jak i znacznym wśród pacjentów leczonych omalizumabem: prawdopodobieństwo to było 1,5 razy wyższe w stosunku do kontroli w przypadku minimalnej, istotnej klinicznie poprawy jakości życia, natomiast w przypadku umiarkowanej oraz znacznej – prawie dwukrotnie wyższe: korzyść względna wyniosła dla tych trzech stopni odpowiednio 1,49 (95% CI: 1,01; 2,19), p=0,0431; 1,91 (95% CI: 1,48; 2,47), p<0,0001 oraz 1,91 (95% CI: 1,35; 2,70), p=0,0002. Wskaźnik NNT dla każdego z tych punktów końcowych wyniósł 1 (95% CI: 1, 1).

W badaniu ETOPA przedstawiono również informacje dla tego punktu końcowego w populacji pacjentów odpowiadających na leczenie. W podgrupie tej odnotowano podobną tendencję jak w populacji ogólnej: omalizumab istotnie zwiększał prawdopodobieństwo uzyskania określonej poprawy jakości życia, jednak obserwowany efekt był bardziej znaczący: RB = 1,27 (95% CI: 1,06; 1,53); RB = 1,81 (95% CI: 1,37; 2,41) oraz RB = 1,61 (95% CI: 1,11; 2,34) odpowiednio dla minimalnej, umiarkowanej i znacznej, istotnej klinicznie poprawy ogólnego wyniku oceny jakości życia.

Dni bez objawów astmy oraz podlegające kontroli

Punkt końcowy oceniany jedynie w badaniu INNOVATE. Odsetek dni bez objawów astmy był najwyższy w subpopulacji pacjentów odpowiadających na leczenie omalizumabem (45,8%), i wartość ta była statystycznie istotnie wyższa (p<0,001) zarówno od wyniku dla ogólnej populacji otrzymującej omalizumab (37,2%) oraz placebo (22,6%). Podobną zależność obserwowano dla dni z kontrolą objawów choroby (p<0,001).

Całościowa ocena skuteczności leczenie – GETE (ang. „Global Evaluations of Treatment Effectivness”)

Została ona przeprowadzono na końcu obserwacji jedynie w badaniu INNOVATE. Prawdopodobieństwo uzyskania bardzo dobrej lub dobrej całościowej oceny efektywności leczenia w grupie omalizumabu było o około 40% wyższe w porównaniu do grupy kontrolnej: korzyść względna wyniosła RB = 1,43 (95% CI: 1,23; 1,79) w ocenie pacjentów oraz RB = 1,41 (95% CI: 1,17; 1,71) w ocenie badaczy. Wskaźniki NNT wyniosły dla tych dwóch ocen odpowiednio 5 (95% CI: 4; 9) oraz 6 (95% CI: 4; 13).

Pomiary czynnościowe układu oddechowego

Ocenę PEF przedstawiono jedynie w badaniu INNOVATE. Wskaźnik ten był istotnie wyższy w grupie pacjentów leczonych omalizumabem w porównaniu do placebo: p=0,042. W obu badaniach odnotowano statystycznie istotną poprawę FEV1 w grupie otrzymującej omalizumab w porównaniu do kontroli. Sposób prezentacji danych uniemożliwił przeprowadzenie metaanalizy.

Poprawa objawów choroby

W grupie omalizumabu w obu badaniach odnotowano istotnie wyższą zmianę w stosunku do wartości wyjściowej całkowitego wyniku oceny objawów astmy w porównaniu do kontroli (ocena w populacji ogólnej). Obliczona na podstawie danych z badania ETOPA różnica wyników w przypadku podgrupy pacjentów odpowiadających na leczenie wyniosła –6,1 (95% CI: -9,25; -2,95) i także była istotna statystycznie.

Zużycie leków ratunkowych

Użycie ratunkowych leków przedstawiono jedynie w badaniu INNOVATE. Pacjenci stosujący omalizumab używali około 0,5 wziewu/dzień mniej niż pacjenci z grupy placebo, na końcu okresu obserwacji. Obserwowane różnice nie były istotne statystycznie.

Bezpieczeństwo

Poszerzona ocena działań niepożądanych nie wykazała różnic w bezpieczeństwie pomiędzy grupami stosującymi omalizumab a kontrolą w większości analizowanych punktów końcowych, w tym działań niepożądanych łącznie oraz ciężkich i poważnych działań niepożądanych. W grupie omalizumabu odnotowano wyższe o 29% ryzyko działań niepożądanych związanych z leczeniem w porównaniu do kontroli: RR = 1,29 (95% CI: 1,04; 1,59) i wynik ten jest istotny statystycznie (p=0,0195). Większość tych działań niepożądanych była jednak łagodna lub umiarkowana i dotyczyła reakcji w miejscu podania leku. Wartość NNH wyniosła 20 (95% CI: 11; 116). Te działania niepożądane w miejscu iniekcji (rumień, świąd, krwotok, obrzęk, ból, ocieplenie czy stwardnienie) występują znamiennie częściej w grupie omalizumabu w porównaniu do kontroli: RR = 1,71 (95% CI: 1,27; 2,31, p=0,0004). Wartość NNH wynosi 25 (95% CI: 16; 54), co oznacza że lecząc 25 chorych omalizumabem zamiast wyłącznie leczenia standardowego można oczekiwać jednego dodatkowego przypadku reakcji w miejscu podania leku.

WNIOSKI

Omalizumab charakteryzuje się istotnie wyższą skutecznością kliniczną od wyłącznie optymalnego leczenia standardowego u chorych z ciężką niekontrolowaną astmą alergiczna. Omalizumab znamiennie redukuje ryzyko wystąpienia istotnych klinicznie i ciężkich zaostrzeń astmy, zdarzeń związanych z pogorszeniem astmy, wpływając na istotną poprawę czynności płuc, objawów choroby i jakości życia u tych chorych. Wnioski te płyną z dwóch prób klinicznych z randomizacją obciążanych jednak pewnymi ograniczeniami. Stosowanie omalizumabu jest bezpiecznie, wiąże się jedynie z łagodnymi lub umiarkowanymi reakcjami w miejscu iniekcji. Wnioski innych opracowań wtórnych dotyczących oceny omalizumabu, pomimo że obejmujących szerszą populację przekraczającą aktualne wskazania do stosowania tego leku, są spójne wskazując na efektywność kliniczną omalizumabu w leczeniu wspomagającym terapię astmy [17-22].

Zestawienie wyników wg GRADE [23] zawarto w tabeli I.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Załącznik do zarządzenia nr 1/2010 Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 4 stycznia 2010 r. w sprawie wytycznych oceny świadczeń opieki zdrowotnej.

2.    Higgins J.P.T., Green S. (red.): Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Wersja 5.0.2 [aktualizacja wrzesień 2009]. The Cochrane Collaboration, 2009.

3.    Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2009 (aktualizacja grudzień 2009). Internet: www.ginasthma.org.

4.    Charakterystyka produktu leczniczego Xolair (75 mg) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Xolair H-C-606-II-19 z dnia 17 lutego 2010 r.

5.    Jadad A.R., Moore R.A., Carroll D. i wsp.: Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17 (1): 1-12.

6.    Humbert M., Beasley R., Ayres J. i wsp.: Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005; 60 (3): 309-316.

7.    Humbert M., Berger W., Rapatz G. i wsp.: Add-on omalizumab improves day-to-day symptoms in inadequately controlled severe persistent allergic asthma. Allergy 2008; 63 (5): 592-596.  

8.    Niven R., Chung K.F., Panahloo Z., Blogg M. i wsp.: Effectiveness of omalizumab in patients with inadequately controlled severe persistent allergic asthma: an open-label study. Respir Med 2008; 102 (10): 1371-1378.  

9.    Ayres J.G., Higgins B., Chilvers E.R. i wsp.: Efficacy and tolerability of anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab in patients with poorly controlled (moderate-to-severe) allergic asthma. Allergy 2004; 59 (7): 701-708.  

10.    Busse W., Corren J., Lanier B.Q. i wsp.: Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108 (2): 184-190.  

11.    Holgate S.T., Chuchalin A.G., Hébert J. i wsp.: Efficacy and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin Exp Allergy 2004; 34 (4): 632-638.  

12.    Ohta K., Miyamoto T., Amagasaki T., Yamamoto M.: Efficacy and safety of omalizumab in an Asian population with moderate-to-severe persistent asthma. Respirology 2009; 14 (8): 1156-1165.  

13.    Solèr M., Matz J., Townley R. i wsp.: The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur Respir J 2001; 18 (2): 254-261.

14.    Vignola A.M., Humbert M., Bousquet J. i wsp.: Efficacy and tolerability of anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab in patients with concomitant allergic asthma and persistent allergic rhinitis: SOLAR. Allergy 2004; 59 (7): 709-717.  

15.    Lanier B.Q., Corren J., Lumry W. i wsp.: Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 91 (2): 154-159.  

16.    Buhl R., Solèr M., Matz J. i wsp.: Omalizumab provides long-term control in patients with moderate-to-severe allergic asthma. Eur Respir J 2002; 20 (1): 73-78.

17.    Bousquet J., Cabrera P., Berkman N. i wsp.: The effect of treatment with omalizumab, an anti-IgE antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma. Allergy 2005; 60 (3): 302-308.

18.    Chipps B., Buhl R., Beeh K. i wsp.: Improvement in quality of life with omalizumab in patients with severe allergic asthma. Curr Med Res Opin 2006; 22 (11): 2201-2208.

19.    Davis L.A.: Omalizumab: a novel therapy for allergic asthma. Ann Pharmacother 2004; 38 (7-8): 1236-1242.  

20.    Maykut R.J., Kianifard F., Geba G.P.: Response of older patients with IgE-mediated asthma to omalizumab: a pooled analysis. J Asthma 2008; 45 (3): 173-181.

21.    Niebauer K., Dewilde S., Fox-Rushby J., Revicki D.A.: Impact of omalizumab on quality-of-life outcomes in patients with moderate-to-severe allergic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96 (2): 316-326.

22.    Walker S., Monteil M., Phelan K., Lasserson T.J., Walters E.H.: Anti-IgE for chronic asthma in adults and children. The Cochrane Library 2008.

23.    GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommenda-tions. BMJ 2008; 336: 1106-1110.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Marcin Kaczor
Aestimo
ul. Krakowska 36/7, 31-062 Kraków
e-mail: marcin.kaczor@aestimo.eu

Pracę nadesłano: 26.08.2010 r
Przyjęto do druku: 22.09.2010 r.