WSTĘP

Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest chorobą przewlekłą i zapalną, przebiegającą z występowaniem na przemian okresów zaostrzeń i remisji. Pierwsze objawy AZS pojawiają się zwykle w okresie niemowlęcym (najczęściej do trzeciego miesiąca życia), niemniej jednak mogą pojawiać się po raz pierwszy w okresie dziecięcym lub w wieku dojrzałym.

Głównym objawem podmiotowym jest uporczywy świąd skóry nasilający się nocą. Obraz kliniczny jest różnorodny w zależności od fazy występowania. W okresie niemowlęcym dominują zmiany grudkowo- pęcherzowe obejmujące głównie skórę twarzy oraz owłosioną skórę głowy. W okresie dziecięcym przeważają zmiany rumieniowe z drobnymi grudkami, które lokalizują się głównie w okolicach zgięciowych łokci, kolan i nadgarstków. W wieku dojrzałym zmiany występują w obrębie skóry twarzy, szyi oraz w górnej części klatki piersiowej i cechują się rumieniem, zgrubieniem skóry, a także lichenifikacją [1].

Rozpoznanie AZS powinno być dokonywane na podstawie objawów podmiotowych, przedmiotowych oraz kryteriów diagnostycznych sformułowanych przez Hanifina i Rajkę [1].

Podłoże choroby ma tło genetyczne, co w sposób szczególny uwidacznia się w badaniach nad rodzinami dzieci z  rozpoznaniem atopowego zapalenia skóry, u których AZS rozwijało się w 30% przypadków, kiedy jedno z rodziców chorowało na chorobę atopową, a  w 70%, jeśli u obojga rodziców rozpoznawano alergię [2]. Na przebieg AZS mają wpływ również czynniki środowiskowe, takie jak: popularne alergeny wziewne lub pokarmowe, zmiana klimatu, stres czy infekcje [2-5].

Obecny stan wiedzy w sposób jednoznaczny podkreśla udział alergenów wziewnych oraz pokarmowych w prowokowaniu zaostrzeń atopowego zapalenia skóry [1, 2, 4-8]. Obecność specyficznych dla alergenów wziewnych lub pokarmowych przeciwciał IgE wykazano u ok. 80% chorych z rozpoznaniem AZS, a taki fenotyp kliniczny rozpoznawany jest jako zewnątrzpochodna postać choroby [4, 6, 9]. U 80-100% osób z wypryskiem atopowym dochodzi do kolonizacji skóry zarówno zmienionej chorobowo, jak i obszarów niezmienionych przez Staphylococcus aureus [10, 11]. Stosowanie w terapii miejscowej preparatów łączonych, zawierających zarówno glikokortykosteroidy (GKS) i antybiotyki, daje lepsze efekty terapeutyczne niż stosowanie w monoterapii GKS lub antybiotyku [1, 10, 11]. Obecnie w sposób jednoznaczny wykazano, że wyprysk atopowy o wczesnym początku i ciężkim przebiegu jest czynnikiem ryzyka rozwoju astmy oskrzelowej [5, 7, 8 ,12, 13].

W prospektywnych badaniach nad dziećmi z rozpoznanym AZS ryzyko rozwoju astmy oskrzelowej w kolejnych latach określono na 25%, objawów pyłkowicy na 40-60%, a całorocznego nieżytu nosa na 41,5% [2]. Ryzyko rozwoju choroby alergicznej górnych lub/i dolnych dróg oddechowych w kolejnych latach życia u niemowląt oraz dzieci z ustalonym rozpoznaniem AZS oceniono na 50-75% [7].

Współwystępowanie atopowego zapalenia skóry z astmą oskrzelową określone zostało mianem zespołu astma-prurigo [14]. Obie te jednostki chorobowe należą do grupy chorób atopowych, charakteryzujących się rozwojem procesu zapalnego z zaangażowaniem limfocytów T helper (głównie Th2) [15, 16]. Rozwój astmy oskrzelowej w przebiegu atopowego zapalenia skóry jest określany mianem „marszu alergicznego” i zakłada wcześniejsze występowanie zmian skórnych o charakterze wyprysku atopowego niż objawów astmy oskrzelowej [5, 13]. Jednakże badania prowadzone wśród osób z rozpoznaniem astmy oskrzelowej jako jedynej choroby atopowej wykazały możliwość rozwoju AZS w późniejszym okresie [13].

Zjawisko to kwestionuje pojęcie „marszu alergicznego” jako ewolucji atopii od wyprysku atopowego do astmy oskrzelowej. Jeśli jednak chorobę alergiczną traktuje się jako skutek nadwrażliwości alergicznej, która obejmować może różne układy (oddechowy, pokarmowy, skórę), to występowanie objawów klinicznych AZS lub astmy oskrzelowej jest jedynie manifestacją istnienia genetycznie uwarunkowanego statusu atopowego, charakteryzującego się nadprodukcją IgE [13]. W badaniach prospektywnych dzieci z rozpoznanym AZS, bez względu na ciężkość choroby, obejmujących pięcioletni okres obserwacji, wykazano zwiększoną częstość rozwoju nadwrażliwości na alergeny wziewne lub pokarmowe w porównaniu do dzieci zdrowych [17].

OPIS PRZYPADKU

Przedstawiamy opis przypadku 35-letniej kobiety, która przyjęta została do naszej Kliniki celem diagnostyki znacznie podwyższonego stężenia całkowitego IgE. Z wywiadu oraz posiadanej przez chorą dokumentacji wynikało, że w roku 2002 rozpoznano u niej astmę oskrzelową oraz całoroczny alergiczny nieżyt nosa (ANN). Rozpoznania astmy u chorej dokonano na podstawie objawów bronchospazmu w badaniu fizykalnym oraz odwracalnych zaburzeń wentylacji o typie obturacyjnym w badaniu spirometrycznym. ANN rozpoznano na podstawie objawów klinicznych utrzymujących się przez cały rok oraz dodatnich testów skórnych typu prick dla alergenów roztocza kurzu domowego.

W roku 2005 u pacjentki rozpoznano po raz pierwszy atopowe zapalenie skóry. W roku 2006 u chorej wystąpił epizod wstrząsu anafilaktycznego po przyjęciu jednej tabletki Ketoprofenu.

Z wywiadu wiadomo, że siostra pacjentki choruje od wielu lat na alergiczny nieżyt nosa. Przy przyjęciu z odchyleń od normy uwagę zwracały zmiany o charakterze wyprysku o umiarkowanym nasileniu, obejmujące głównie skórę twarzy, szyi oraz okolicy międzyłopatkowej, objawy nieżytu nosa o umiarkowanym nasileniu oraz znacznego stopnia skrzywienie boczne kręgosłupa. Astma oskrzelowa była dobrze kontrolowana. W badaniach laboratoryjnych uwagę zwracało znacznie podwyższone stężenie przeciwciał IgE: całkowite – 17177 IU/ml, a także przeciwciał IgE specyficznych: D. pteronyssinus – 6 klasa, D. farinae – 6 klasa, tymotka łąkowa – 3 klasa, Asp. fumigatus – 5 klasa, Cladosp. herbatum – 4 klasa, Pen. notatum – 4 klasa, Alt. tenuis – 3 klasa. Stężenie immunoglobulin klas IgG, IgA, IgM pozostawało w normie.

Badanie RTG klatki piersiowej ujawniło znaczne skrzywienie boczne kręgosłupa piersiowego z wyrównawczym skrzywieniem w odcinku lędźwiowym. Obraz narządów klatki piersiowej w badaniu tomografii komputerowej był prawidłowy. W trakcie hospitalizacji u chorej wykonano badanie immunofenotypowania limfocytów krwi obwodowej.

W badaniu stwierdzono obniżony odsetek komórek CD8+: 19,5% przy zakresie normy 25-32%; podwyższony odsetek limfocytów CD4+: 53% przy zakresie normy 30-40%. Liczba komórek NK (CD56+, CD16+) oraz limfocytów CD 3+ pozostawała w normie. Stosunek CD4+ do CD8+ wynosił 2,71.

W terapii AZS u pacjentki stosowano zewnętrznie preparat łączony zawierający betametazon, clotrimazol i gentamycynę na skórę okolicy międzyłopatkowej, pimekrolimus 0,03% na skórę twarzy oraz emolienty, a także doustny lek przeciwhistaminowy – feksofenadynę 180 mg raz dziennie. W terapii astmy oskrzelowej u chorej stosowano wziewnie cyklezonid 160μg 2 x 2 wdechy, formeterol 2 x 1 wdech, oraz doustnie montelukast 10 mg 1 x 1. Podczas stosowania wyżej wymienionego leczenia kontrola astmy była całkowita. Uzyskano poprawę stanu miejscowego. Pacjentce zalecono kontynuację leczenia otrzymanego w Oddziale z ewentualną możliwością dołączenia cyklosporyny w dawce 2,5 mg/kg masy ciała/dobę w razie pogorszenia przebiegu AZS.

OMÓWIENIE

Przeciwciała IgE produkowane są przez pobudzone limfocyty B. Za aktywację limfocytów B odpowiedzialne są IL-4, IL-13, produkowane przez limfocyty Th2 oraz same limfocyty Th2 w wyniku bezpośredniej stymulacji. Limfocyty Th odgrywają zasadniczą rolę w regulowaniu odpowiedzi immunologicznej. W zależności od podtypu (Th1, Th2) wydzielają cytokiny, które promują odpowiedź komórkową bądź humoralną. W rozwoju chorób alergicznych dochodzi do przewagi limfocytów Th2, a tym samym promowania odpowiedzi humoralnej.

Przeciwciała IgE po związaniu ze swoistym alergenem odpowiedzialne są za degranulację komórek tucznych i uwolnienie mediatorów prozapalnych oraz rozwój reakcji nadwrażliwości typu I. Ich podwyższone stężenie znajdujemy w chorobach atopowych, chorobach nowotworowych (szpiczak IgE), infekcjach pasożytniczych, infekcjach bakteryjnych, grzybiczych, chorobach autoimmunologicznych, zespołach niedoboru odporności (hyper-IgE syndrome) [6, 9].

Do naszej Kliniki chora trafiła z powodu znamiennie podwyższonego stężenia całkowitego IgE – 17177 UI/ml. Ponadto, w badaniach dodatkowych wykazano znacznie podwyższone stężenia IgE specyficznych dla alergenów roztocza kurzu domowego, tymotki łąkowej oraz pleśni. Badania obrazowe (RTG oraz TK) – wykonane celem wykluczenia ropni płuc lub pneumatocele, typowych dla zespołu niedoboru odporności (hyper-IgE syndrome) [18], jak również kropidlaka (aspergilloma) – nie wykazały nieprawidłowości narządów klatki piersiowej.

Zespół hiper-IgE („Job’s syndrome”) jest pierwotnym zespołem niedoboru odporności, charakteryzującym się podwyższonym stężeniem całkowitym przeciwciał IgE. W obrazie klinicznym zespołu Joba dominują mnogie ropnie gronkowcowe skóry oraz narządów wewnętrznych – przede wszystkim płuc i kości, a także nawracające zakażenia płuc. Rzadziej pojawiają się zakażenia zatok oraz uszu [18]. U osób z rozpoznaniem zespołu hiper-IgE stwierdza się charakterystyczne cechy konstytucjonalne pod postacią pogrubionych rysów twarzy, głęboko osadzonych oczu oraz jasnej karnacji skóry [18].

W znacznym odsetku opisanych do tej pory przypadków choroby Joba stwierdzono znaczne skrzywienie boczne kręgosłupa.

Pierwsze objawy chorobowe rozwijają się zazwyczaj do 18-20 miesiąca, chociaż mogą pojawić się już w pierwszych dniach życia dziecka [18].

W przypadku zespołu hiper-IgE oraz wyprysku atopowego pojawiać się mogą zaburzenia liczby limfocytów pod postacią podwyższonej liczby komórek CD4+ względem CD8+ [6, 15, 18, 19]. Dla  syndromu Joba charakterystyczne są bardziej zaburzenia ilości wszystkich pozostałych immunoglobulin – typowe dla zespołów niedoboru odporności, które u naszej pacjentki, poza p/ciałami IgE, pozostawały w granicach normy.

Zaburzenia liczby limfocytów u chorych na atopowe zapalenie skóry i astmę oskrzelową znajdują swoje odzwierciedlenie w nieprawidłowych stężeniach cytokin odpowiedzialnych za regulację odpowiedzi immunologicznej. Zarówno w AZS, jak
i astmie oskrzelowej stwierdza się podwyższone stężenie IL-13. Stężenie INF-γ, produkowanego przez limfocyty Th1, jest znacznie obniżone u chorych na AZS, natomiast u pacjentów z astmą porównywalne do stężenia u osób zdrowych [19].

Ze względu na brak w obrazie klinicznym cech typowych dla zespołu niedoboru odporności, takich jak mnogie ropnie skóry, ropnie płuc, infekcja aspergilloma oraz prawidłowe stężenia immunoglobulin IgG, IgA, IgM za przyczynę znacznie podwyższonego stężenia całkowitego przeciwciał IgE u pacjentki uznano współwystępowanie astmy oskrzelowej alergicznej, atopowego zapalenia skóry oraz całorocznego alergicznego nieżytu nosa (zespół astma-prurigo współistniejący z ANN).

W badaniu nad grupą polskich dzieci, pozostających pod kontrolą Poradni Alergologicznej z powodu rozpoznania przynajmniej jednej choroby alergicznej najwyższe stężenia przeciwciał IgE stwierdzono u osób z alergiczną chorobą skóry lub alergicznym nieżytem nosa, astma oskrzelowa stanowiła trzecią przyczynę znacznie podwyższonego stężenia IgE całkowite [9].

U naszej pacjentki bardzo wysokie wartości IgE najprawdopodobniej związane były ze stwierdzoną nadwrażliwością na roztocze kurzu domowego, pyłki tymotki łąkowej oraz pleśnie. Ponadto, u przeważającej liczby chorych z AZS dochodzi do kolonizacji skóry przez szczepy Staphylococcus aureus wytwarzające enterotoksyny SEA, SEB, SEC, które mogą penetrować skórę i prowadzić do przewlekającego się zapalenia [10, 11]. Uważa się, że przyczyną tego stanu jest działanie bakteryjnych egzotoksyn jako superantygenów, które mogą wpływać bezpośrednio na populację komórek immunokompetentnych oraz pośrednio pobudzać produkcję specyficznych przeciwciał IgE odpowiedzialnych za uwalnianie mediatorów stanu zapalnego z bazofilów [10, 11].

U pacjentów z wypryskiem atopowym, których skóra w 80% przypadków skolonizowana jest przez Staphylococcus aureus, stwierdzono obecność przeciwciał IgE swoistych dla wytwarzanych przez gronkowca enterotoksyn, wpływających na stężenie całkowite IgE pacjentów z AZS [10, 11].

Poprawę stanu ogólnego oraz dobrą jakość życia u pacjentów z rozpoznaniem zespołu astma-prurigo uzyskać można dzięki odpowiedniemu leczeniu manifestacji atopii zarówno w zakresie skóry, jak i układu oddechowego [1, 20, 21]. U naszej pacjentki stan taki uzyskano po wdrożonym powyżej leczeniu.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Akdis C., Akdis M., Bieber T. i wsp.: Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology. PRACTALL consensus report. Allergy 2006; 61: 969-987.

2.    Kubicka-Kozik B., Majkowska-Wojciechowska B., Czarnecka M. i wsp.: Allergic sentitization and phenotypes in members of atopic families. Alergia Astma Immunol 2007; 12: 35-39.

3.    Koppelman G., Stine C., Xu J. i wsp.: Genome-wide search for atopy suspectibility genes in Dutch famileis with asthma. Allergy Clin Immunol 2004; 114: 1046-1050.

4.    Schmid-Grendelmeier P., Simon D., Simon H. i wsp.: Epidemiology, clinical features and immunology of the „intrinsic” (non-IgE-mediated) type of atopic dermatitis (constitutional dermatitis). Allergy 2001; 9: 841-849.

5.    Williams H., Strachan D., Hay R.: Childhood eczema: disease of the advantaged? BMJ 1994; 308: 1132-1135.

6.    Bruijnzeel-Koomen C.: The role of IgE in the pathogenesis of atopic dermatitis. Allergy 1998; 53: 29-30.

7.    Gustafson D., Sjoberg O., Foucard T.: Development of allergies and asthma in infants and young children with atopic dermatitis – a prospective follow up to 7 years of age. Allergy 2000; 55: 240-245.

8.    van Bever H.: Determinats in early life for asthma development. Allergy, Asthma & Clin Immunol 2009; 5-6: 1-5.

9.    Daniluk U., Kaczmarski M., Matuszewska E. i wsp.: Uwarunkowania przyczynowe i obraz kliniczny chorób z wysokim całkowitym stężeniem IgE. Alergia Astma Immunologia 2004; 9: 148-153.

10.    Breuer K., Kapp A., Werfel T.: Bacterial infections and atopic dermatitis. Allergy 2001; 56: 1034-1041.

11.    Lin Y., Yang Y., Hwang Y. i wsp.: Comparison of serum specific IgE antibodies to staphylococcal enterotoxins between atopic children with and without atopic dermatitis. Allergy 2000; 55: 641-646.

12.    Corbo G., Ferrante E., Macciocchi B. i wsp.: Bronchial hyperresponsiveness in atopic dermatitis. Allergy 1989; 44: 595-589.

13.    Barberio G., Pajno G., Vita D. i wsp.: Does a ‘reverse’ atopic march exist? Allergy 2008; 63: 1630-1632.

14.    Rudzki E.: Zespół astma-prurigo: obraz kliniczny i etiopatogeneza, cz. I. Alergia 2001; 3: 15-18.

15.    Elkord E.: Role of regulatory T cells in allergy: Implications for therapeutic strategy. Inflammation & Allergy – Drug Targets 2006; 5: 211-217.

16.    Ryanna K., Stratigou V., Safinia N. i wsp.: Regulatory T cells in bronchial asthma. Allergy 2009; 64: 335-347.

17.    Almqvist C., Li Q., Britton W. i wsp.: Early predictors for developing allergic disease and asthma: examining separate steps in the „allergic march”. Clinical and Experimental Allergy 2007; 37: 1296-1302.

18.    Szyguła-Kotala E., Sąda-Cieślar M., Buszman Z.: Wielonarządowa manifestacja zakażenia gronkowcem złocistym u dziecka z zespołem hiper-IgE. Alergia Astma Immunologia 2006; 11 (2): 109-112.

19.    Machura E., Karczewska K., Mazur B. i wsp.: Serum levels of IL2, IL10, IL-13, INF-γ and TNF-α in children with asthma and atopic dermatitis (AD). Alergia Astma Immunol 2008; 13: 172-181.

20.    Global initiative for astma (GINA). Global strategy for asthma menagement and prevention. 2008: www.ginasthma.com.

21.    Wollenberg A., Bieber T.: Proactive therapy of atopic dermatitis – an emerging concept. Allergy 2009; 64: 276-278.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Anna Parużyńska
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych,
Geriatrii i Alergologii
Akademii Medycznej we Wrocławiu
ul. Traugutta 57-59
50-417 Wrocław
tel.: 71 733 24 00
fax: 71 733 24 09
e-mail: yosemite@o2.pl

Pracę nadesłano: 03.09.2010 r.
Przyjęto do druku: 01.10.2010 r.