WPROWADZENIE

Związek pomiędzy stosowanym lekiem a odczynem alergicznym o różnorodnej manifestacji, jaki lek ten mógł wywołać, od dawna stanowi źródło zainteresowania wielu zespołów badawczych na całym świecie. Nadal nie rozstrzygnięto ostatecznie, czy lek odgrywa jedynie rolę czynnika spustowego, czy jest on jednym z elementów inicjujących toczącą się kaskadę reakcji immunologicznych lub/i alergicznych. W chwili obecnej za niepożądaną reakcję polekową uznaje się każdą szkodliwą reakcję, która występuje po podaniu leku w dawce terapeutycznej. Zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia jako niepożądane działanie leku możemy określić każde jego szkodliwe i niezamierzone działanie, które występuje podczas stosowania dawek zalecanych u ludzi w celach profilaktycznych, diagnostycznych czy też leczniczych niezależnie od drogi podania. Niepożądane reakcje polekowe (ang.  „adverse drug reactions” – ADRs) mogą stanowić poważny problem zdrowotny, a także diagnostyczny. Szacuje się, iż występowanie ADRs dotyczy 1,5–7% ogólnej populacji oraz 10–20% hospitalizowanych pacjentów [1]. Działania niepożądane leków zależą od wielu czynników i są bardzo różne; ich najczęstszą postać stanowią osutki plamisto-grudkowe oraz incydenty obrzęku twarzy. Można uznać, że w zasadzie nie istnieją leki całkowicie pozbawione działań niepożądanych, a o przydatności leku w terapii konkretnego schorzenia decyduje bilans korzyści i strat wywoływanych przez ten lek. Potencjalnie każdy lek może wywołać reakcję alergiczną, choć z drugiej strony ten sam lek może wywoływać różne objawy, a jednocześnie różne leki mogą powodować takie same reakcje. Diagnozowanie niepożądanych reakcji polekowych tylko na podstawie badania podmiotowego może być bardzo trudne i obarczone dużym odsetkiem fałszywie dodatnich rozpoznań. Do grupy niepożądanych reakcji polekowych zalicza się zespół nadwrażliwości indukowanej lekami (ang. „drug-induced hypersensitivity syndrome” – DIHS).

DIHS – ZESPÓŁ NADWRAŻLIWOŚCI INDUKOWANEJ LEKAMI

Zespół nadwrażliwości indukowanej lekami to zespół objawów cechujący się wystąpieniem wysypki skórnej, wzrostem ciepłoty ciała oraz zajęciem narządów wewnętrznych (głównie wątroby i nerek) o udowodnionym związku przyczynowym z zastosowanym lekiem. Bocquet i wsp. rozszerzając definicję tego zespołu wprowadzili termin DRESS (ang. „drug rash with eosinophilia and systemic symptoms”): wysypka wywołana lekami z towarzyszącą eozynofilią oraz objawami ogólnymi [2–4]. Leki, które są najczęściej odpowiedzialne za wystąpienie zespołu, należą do różnych grup, np. leki przeciwpadaczkowe (głównie karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, lamotrygina), antybiotyki (minocyklina, β-laktamy, sulfonamidy), leki przeciwwirusowe (abakawir, newirapina), dapson, sulfasalazyna, allopurinol [4–7].

Callot i wsp. [8] zaobserwowali także występowanie DIHS po zastosowaniu diltiazemu i meksyletyny. Należy zaznaczyć, że dostępne opisy przypadków DIHS zdają się potwierdzać możliwość występowania krzyżowych reakcji nadwrażliwości w obrębie grupy niesterydowych leków przeciwzapalnych (piroksykam, tenoksykam), a także między trzema głównymi aromatycznymi lekami przeciwdrgawkowymi (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital) [9, 10]. W przypadku tych ostatnich DIHS nazywany jest również zespołem nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe i może być związany z wrodzonym niedoborem hydrolazy epoksydowej. Dlatego też należy unikać wszystkich tych leków u pacjentów, u których wystąpiły objawy zespołu nadwrażliwości indukowanej lekami na jeden z leków w obrębie danej grupy. Również krewni pierwszego stopnia powinni być powiadamiani o możliwym ryzyku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na ten sam lek.

Zespół nadwrażliwości indukowanej lekami opisany został po raz pierwszy w 1950 roku przez Chaikena i wsp., a częstość jego występowania szacuje się na 1:1000–1:10 000. Większość chorych szybko powraca do zdrowia, rokowanie jest jednak gorsze dla pacjentów w podeszłym wieku oraz u chorych z niedoborami odporności. Nie wykazano związku zapadalności na DIHS z wiekiem chorych, nie obserwuje się żadnej sezonowości w jego występowaniu [3, 4]. Istnieją również doniesienia o przypadkach DIHS u dzieci w różnych grupach wiekowych. Problemem diagnostycznym we właściwym rozpoznawaniu DIHS u dzieci oraz włączeniu stosownego leczenia jest postawienie odpowiedniego rozpoznania, gdyż na podstawie objawów klinicznych (zwyżka ciepłoty ciała, osutka plamisto-grudkowa, możliwa hepatomegalia) jako pierwotna diagnoza dominuje zazwyczaj infekcja wirusowa, głównie mononukleoza zakaźna. Dodatkowym czynnikiem mogącym sugerować komponent genetyczny zespołu nadwrażliwości indukowanej lekami jest fakt, że u potomstwa rodzica, u którego wystąpił w przeszłości DIHS, ryzyko podobnej reakcji wzrasta nawet czterokorotnie [11, 12].

Patomechanizm choroby nie jest do końca poznany – uważa się, że wystąpienie objawów polekowych związane jest z dysfunkcją wątrobowego cytochromu P450, a także w dalszej kolejności z wadliwym procesem oksydacji i acetylacji leków, co może mieć dodatkowe podłoże genetyczne.

W trakcie tego spaczonego procesu powstają biologicznie reaktywne metabolity leków posiadające cechy haptenów (drobnocząstkowych antygenów), które po połączeniu się z nośnikiem białkowym mogą wyindukować odpowiedź immunologiczną [6, 8]. Poprzez to metabolity leków mogą być zaangażowane w stymulację różnych komórek, np. makrofagów, eozynofilii, limfocytów klas CD4+
i CD8+, co wiąże się z uwalnianiem przez pobudzone komórki cytokin (głównie IL-5) wywołujących zarówno objawy ogólnoustrojowe, jak i swoiste zmiany
w obrębie powłok skórnych [4, 5].

Dane piśmiennictwa ostatnich lat wskazują również na możliwość reaktywacji niektórych wirusów w przebiegu DIHS, m.in. herpeswirusów (HHV-6, HHV-7), wirusa Epstein-Barr (EBV), wirusa cytomegalii (CMV), co może być związane z procesem replikacji wirusowego DNA przez pobudzone komórki immunokompetentne [5, 6, 13]. Uznaje się, że replikacja wirusów wymaga wcześniejszego pobudzenia głównie limfocytów T, co może być spowodowane albo działaniem samego leku, albo jego aktywnego metabolitu. Wirus opryszczki HHV-6 może też przyczyniać się do wydłużenia okresu objawowego DIHS, znacznego zwolnienia remisji zespołu oraz możliwych kolejnych nawrotów tej choroby [3, 4]. Ponadto u pacjentów prezentujących typowe objawy zespołu nadwrażliwości indukowanej lekami możliwe jest stwierdzenie zwiększonego stężenia przeciwciał IgG przeciwko wirusowi opryszczki nawet po kilku tygodniach od wystąpienia objawów [3, 4].

Pierwsze objawy DIHS pojawiają się zazwyczaj około 1-8 tygodni po zapoczątkowaniu terapii wymienionymi powyżej lekami [3, 4, 7, 14]. Dominuje wzrost ciepłoty ciała, do którego dołącza się zlewna, rumieniowa wysypka obejmująca różne okolice ciała (najczęściej twarz, górną części tułowia oraz kończyny, czasem dołącza się obrzęk twarzy i zmiany na wargach i śluzówce jamy ustnej) oraz zajęcie narządów wewnętrznych – wątroby, nerek, rzadziej płuc i serca.

W literaturze opisywane są także przypadki DIHS przebiegające z powiększeniem obwodowych węzłów chłonnych, zajęciem gruczołu tarczowego, a także ośrodkowego układu nerwowego [3, 5, 7, 15]. W wynikach badań laboratoryjnych pacjentów z DIHS uwagę zwracają podwyższone markery stanu zapalnego (leukocytoza, CRP, OB), eozynofilia we krwi obwodowej, a także podwyższony poziom aminotransferaz wątrobowych i/lub kreatyniny w surowicy krwi [4, 5, 14]. Badanie histopatologiczne wycinka skórnego pobranego z okolic ciała objętych zmianami może być pomocne, jednak jest zazwyczaj niespecyficzne. Ujawnić może naciek zapalny złożony głównie z atypowych limfocytów o cechach epidermotropizmu oraz z obecnością lub bez obecności eozynofilów zlokalizowany wokół naczyń krwionośnych w warstwie skóry właściwej [3, 16].

W diagnostyce różnicowej choroby należy brać pod uwagę m.in. infekcje bakteryjne oraz wirusowe, chorobę posurowiczą, choroby limfoproliferacyjne, choroby autoimmunologiczne, zapalenia naczyń, kolagenozy, zespół Kawasaki, chorobę Stilla osób dorosłych, a także choroby nowotworowe, w których występujące zmiany na powłokach skórnych mogą być ich rewelatorem. [4, 12]. W rozpoznawaniu DIHS pomocne zdają się być kryteria zaproponowane w roku 1996 przez Bocqueta i wsp., a zmodyfikowane w roku 2005 przez Roujeau. Zalicza się do nich: gorączkę, wysypkę, eozynofilię i/lub obecność atypowych limfocytów w morfologii krwi obwodowej, zapalenie wątroby ze wzrostem stężenia transaminaz, dysfunkcję nerek ze wzrostem stężenia kreatyniny, powiększenie obwodowych węzłów chłonnych, śródmiąższowe zapalenie płuc i zapalenie mięśnia sercowego o udowodnionym wystąpieniu po zastosowaniu leku. Do rozpoznania DIHS wymagane jest spełnienie przynajmniej trzech z powyższych kryteriów [4, 16]. W leczeniu zespołu nadwrażliwości wywołanej lekami, poza odstawieniem leków odpowiedzialnych za wystąpienie objawów, stosuje się umiarkowane dawki glikokortykosteroidów systemowych, zalecanych zwłaszcza w przypadkach znacznego zajęcia narządów wewnętrznych [4, 16]. Zazwyczaj stosuje się prednizolon 40-60 mg/dobę przez okres 6–8 tygodni z redukcją dawki, aby zapobiec nawrotom objawów zespołu, co może nastąpić przy zbyt szybkim odstawieniu sterydów. Inne opcje terapeutyczne obejmują zastosowanie dożylnych pulsów metyloprednizolonu (30 mg/kg przez 3 dni), a przy braku poprawy po podaniu leków sterydowych należy rozważyć wymianę osocza (plazmafereza) lub dożylne podanie immunoglobuliny klasy IgG (IVIG).

Dyskutowana jest również skuteczność N-acetylocysteiny, która będąc prekursorem glutationu zaangażowanego w proces detoksykacji, może przyspieszać eliminację z ustroju leków, głównie przeciwdrgawkowych [3, 8]. Ponadto należy zauważyć, że w trakcie leczenia immunosupresyjnego może zwiększyć się u pacjentów ryzyko wystąpienia powikłań infekcyjnych, a także dysfunkcji wątroby i nerek. Również w nielicznych przypadkach w kilka miesięcy po DIHS może rozwinąć się
u tych pacjentów niedoczynność tarczycy, co dowodzi potrzeby obserwacji w trybie ambulatoryjnym, np. w ramach Poradni Alergologicznej, chorych po incydencie zespołu nadwrażliwości indukowanej lekami, przez co najmniej kilka miesięcy po ustąpieniu ostrej choroby wraz z monitorowaniem funkcji poszczególnych narządów wewnętrznych.

PODSUMOWANIE

Występowanie reakcji alergicznych związanych ze stosowaniem leków, w tym zespołu nadwrażliwości indukowanej lekami, stanowi rosnący problem i to zarówno dla pacjentów, jak i dla lekarzy. Rozwój dostępnej wiedzy o alergiach na leki i niepożądanych reakcjach przez leki wywoływanych ograniczony jest przez polipragmazję, szeroki dostęp leków „bez recepty”, ale także przez brak jednoznacznych standardów postępowania i dostępnych dostatecznie swoistych testów diagnostycznych pomocnych w codziennej praktyce klinicznej. Trzeba wspomnieć, że reakcje alergiczne po zastosowaniu leków nie tylko zakłócają przebieg terapii, ale zmuszają pacjenta niejednokrotnie do sięgania po leki droższe, mniej skuteczne, a niejednokrotnie nawet bardziej toksyczne.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Kacalak-Rzepka A., Klimowicz A., Bielecka-Grzela S. i wsp.: Retrospektywna analiza niepożądanych skórnych reakcji polekowych u pacjentów hospitalizowanych w Klinice Chorób Skórnych i Wenerycznych Pomorskiej Akademii Medycznej w latach 1996-2006. Ann Academiae Medicae Stetinensis 2008; 54 (2): 52-58.

2.    Tas S., Simonart T.: Management of drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome): an update. Dermatology 2003; 206 (4): 353-356.

3.    Jenerowicz D., Czarnecka-Operacz M., Silny W.: Zespół nadwrażliwości indukowanej lekami – aktualny stan wiedzy, ze zwróceniem uwagi na rolę wirusów opryszczki w etiopatogenezie zespołu. Post Dermatol Alergol 2008; 25 (4): 169-174.

4.    M’rad M.B., Leclerc-Mercier S., Blanche P. i wsp.: Drug-induced hypersensitivity syndrome-clinical and biologic disease patterns in 24 patients. Medicine 2009; 88 (3): 131-140.

5.    Pichler W.J.: Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Intern Med 2003; 139: 683-693.

6.    Saida S., Yoshida A., Tanaka R. i wsp.: A case of drug-induced hypersensitivity syndrome-like symptoms following HHV-6 encephalopathy. Allergology International 2010; 59 (1): 83-86.

7.    Suran F.L., Henderson C.J., O’Connor K.S.: Drug-induced hypersensitivity syndrome with superficial granulomatous dermatitis- a novel finding. Am J Dermat 2009; 31 (6): 611-613.

8.    Higuchi M., Agatsuma T., Iizima M. i wsp.: A case of drug-induced hypersensitivity syndrome with multiple organ involvement treated with plasma exchange. Ther Apher Dial 2005; 9 (5): 412-416.

9.    Sullivan J.R., Shear N.H.: The drug hypersensitivity syndrome: What is the pathogenesis? Arch Dermatol 2001; 137: 357-364.

10.    Tennis P., Stern R.S.. Risk of serious cutaneous disorders after initiation of use of phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate. Neurology 1997; 49: 542-546.

11.    Segal A.R., Doherty K.M., Leggott J. i wsp.: Cutaneous reactions to drugs in children. Pediatrics 2007; 120: 1082-1096.

12.    Carroll M.C., Yueng-Yue K.A., Esterly N.B. i wsp.: Drug-induced hypersensitivity syndrome in pediatric patients. Pediatrics 2001; 108 (2): 485-492.

13.    Shiohara T., Kano Y.: A complex interaction between drug allergy and viral infection. Clinic Rev Allerg Immunol 2007; 33: 124-133.

14.    Zimmerman H.J., Ishak K.G.: General aspects of drug-induced liver disease. Gastroenterol Clin North Am 1995; 24 (4): 739-757.

15.    Jonville-Bera A.P., Crickx B., Aaron L. i wsp.: Strontium ranelate-induced DRESS syndrome: first two case reports. Allergy 2009: 64: 657-665.

16.    Mockenhaupt M.: Severe drug-induced skin reactions: clinical pattern, diagnostics and therapy. JDDG 2009; 7: 142-162.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Krzysztof Gomułka
Klinika Chorób
Wewnętrznych Geriatrii
i Alergologii AM we Wrocławiu
ul. Traugutta 57/59
50-417 Wrocław
tel.: 71 733 24 00

Pracę nadesłano: 09.06.2010 r.
Przyjęto do druku: 19.07.2010 r.