WSTĘP

„I odszedł szatan sprzed oblicza Pana i dotknął Joba złośliwymi wrzodami od stóp aż do głowy” (Księga Joba 2:7 [1]). Sięgając do tego cytatu, w 1966 roku Davis, Schaller i Wedgwood [2] przyjęli nazwę „Zespół Joba” dla opisywanych przypadków dwóch rudowłosych dziewczynek o jasnej karnacji, chorujących na częste zakażenia zatokowo-oskrzelowe, ciężkie zapalenie skóry i gronkowcowe, „zimne” ropnie skóry. W 1972 roku Buckley i wsp. [3] opisali podobne objawy u dwóch chłopców z ciężkim zapaleniem skóry, charakterystycznymi rysami twarzy, podwyższonym poziomem IgE, określając je mianem Zespołu Buckley’a. Badania wykonane po tym doniesieniu u opisywanych wcześniej pacjentek, wykazały podwyższony poziom IgE i zaburzenie właściwości chemotaktycznych neutrofilów, co potwierdziło, że Zespół Joba i Zespół Buckley’a prezentują te same zmiany, określane obecnie mianem zespołu Hiper-IgE [4, 5].

W 1999 roku na podstawie analizy przeprowadzonej przez Grimbachera i wsp. na grupie 30 chorych i ich krewnych, określono HIES jako chorobę wielonarządową, przebiegającą ze zmianami dotyczącymi wyrzynania zębów, układu kostnego, tkanki łącznej i układu immunologicznego. Sugerowano wówczas autosomalny dominujący, jednogenowy sposób dziedziczenia o zmiennej sile ekspresji [6].

W 2004 roku opisano chorobę przebiegającą z eozynofilią i podwyższonym poziomem IgE, dziedziczącą się autosomalnie recesywnie [4]. Badanie dotyczyło 13 chorych z ciężkimi nawracającymi infekcjami (zapalenia płuc, ropnie), wypryskiem, wysokim poziomem IgE, eozynofilią i ich 68 krewnych, pochodzących z 5 rodzin tureckich i 1 meksykańskiej. Wszystkie rodziny były spokrewnione.

Zgodnie z opracowanym wcześniej systemem przesiewowym (>20 punktów HIES możliwy, >40 punktów HIES wysoce prawdopodobny) [7], chorzy spełniali kryteria niezbędne do rozpoznania HIES. U wszystkich wartości w skali punktowej wynosiły od 19 do 50 punktów. Krewni mieli wartości punktowe poniżej 20, co wspiera koncepcję autosomalnie recesywnego sposobu dziedziczenia. Ośmioro spośród 13 chorych zmarło pomiędzy 6 miesiącem a 12 rokiem życia [8, 9].

Obecnie przyjmuje się, że istnieją dwie główne postacie HIES - jedna, dziedzicząca się jako cecha autosomalnie dominująca (AD-HIES) i druga, jako autosomalnie recesywna (AR-HIES). W obu stwierdza się defekt układu immunologicznego i podwyższony poziom immunoglobuliny IgE w surowicy krwi. Różnice dotyczą cech klinicznych i fenotypowych [4]. Przez lata uznawano AD-HIES i AR-HIES za tę samą chorobę o różnej ekspresji objawów. Obecnie traktuje się je jako podobne, ale odrębne schorzenia.

HIES należy do rzadkich pierwotnych zaburzeń odporności. Występuje z częstością 1:500 000–1:1 000 000, bez związku płcią, cechami etnicznymi i rasowymi chorych. W klasycznej postaci AD-HIES charakterystyczna triada objawów obejmuje wysoki poziom IgE (>2000 IU/ml), nawracające gronkowcowe ropnie skóry oraz zapalenia płuc powikłane tworzeniem się torbieli w miąższu płucnym (pneumatocele). Choroba ujawnia się w początkowym okresie życia. Zmiany w układzie kostnym, jak patologiczne złamania kości, nadmierny przeprost w stawach, skolioza, osteoporoza i przetrwałe zęby mleczne związane są autosomalną dominującą formą zespołu Hiper-IgE. Autosomalnie recesywna forma zespołu charakteryzuje się ciężkimi, nawracającymi infekcjami wirusowymi, skrajnie wysoką eozynofilią i powikłaniami neurologicznymi, które u dzieci często mogą mieć przebieg śmiertelny.

W tej postaci choroby zazwyczaj nie obserwuje się nieprawidłowości w zakresie kości i zębów. Wczesne rozpoznanie, a także wdrożenie profilaktycznego leczenia przeciwgronkowcowego może zapobiec powikłaniom infekcyjnym [4, 5, 6].

KLINICZNE OBJAWY AR-HIES

U chorych z AR-HIES występują objawy jak w klasycznej postaci HIES; gronkowcowe zakażenia skóry i układu oddechowego, wyprysk. Ponadto zaznacza się zwiększona podatność na ciężkie zakażenia grzybicze i wirusowe. W przeciwieństwie do AD-HIES, nie obserwuje się zaburzeń ze strony układu kostnego [4, 8].

Tworzenie się pneumatocele w okresie poinfekcyjnym jest prawie patognomoniczne w AD-HIES i typowe w sporadycznej postaci HIES. Nie występuje natomiast u chorych z AR-HIES, nawet jeśli częstość zapaleń płuc jest taka sama. Cecha ta pozwala odróżnić AR-HIES i może być wykorzystywana w diagnostyce różnicowej.

Autoimmunologiczna anemia hemolityczna występowała u 2 chorych z AR-HIES; jeden z chorych miał wysięk osierdziowy, co może również wskazywać na proces autoimmunologiczny [4]. W AR-HIES zaburzenia wydają się ograniczać głównie do układu immunologicznego [10, 11].

ZAKAŻENIA

Pacjenci z AR-HIES chorowali na nawracające, ciężkie zakażenia spowodowane S. aureus, H. influenzae, Proteus mirabilis, P. aeruginosa i Cryptococcus.
U kilku występowały ciężkie, nawracające, oporne na leczenie zakażenia molluscum contagiosum. 7 z 13 chorych miało ciężkie nawracające aftowe zakażenie herpes simplex, które powodowało również zapalenie rogówki. Jeden z pacjentów miał nawracające zakażenia varicella zoster.

Wzrastająca podatność na zakażenia wirusowe odróżnia AR-HIES od dominującej i sporadycznej formy Zespołu Hiper-IgE. W tej postaci HIES prawdopodobny jest defekt komórek T, szczególnie jeśli weźmie się pod uwagę nawracające zakażenia grzybicze u 10 z 13 chorych [4, 8].

CENTRALNY UKŁAD NERWOWY I OBJAWY NEUROLOGICZNE

U grupie AR-HIES, 7 z 13 chorych prezentowało zróżnicowane objawy neurologiczne, jak częściowe porażenie nerwu twarzowego, zawał niedokrwienny mózgu, krwotok podpajęczynówkowy, porażenie połowicze. Czworo z tych chorych zmarło z powodu powikłań neurologicznych. Powikłania neurologiczne mogą być manifestacją hipereozynofilowego zapalenia naczyń lub utajonego zakażenia. Etiologia zespołu objawów neurologicznych nie jest jasna [4, 8].

TKANKA ŁĄCZNA

Pacjenci z AR-HIES nie mają nieprawidłowości kostnych, złamań, nieprawidłowości związanych z wymianą uzębienia ani charakterystycznego wyglądu twarzy obserwowanego w AD-HIES [4].

BADANIA LABORATORYJNE W AR-HIES

Wszyscy chorzy z AR-HIES mają podwyższony poziom IgE, porównywalny do obserwowanego w AD-HIES [4]. Stężenie IgE w surowicy może osiągać wartości od 4500 do 45 000 IU/ml [9]. Ogólny poziom immunoglobulin jest podwyższony na skutek nieswoistej stymulacji odpowiedzi humoralnej spowodowanej infekcjami [4, 9].

Synteza swoistych przeciwciał jest prawidłowa. Liczba eozynofilów u chorych z AR-HIES osiąga wartości od 2500 do 18 000/mm3, nieco wyższe niż u chorych z AD-HIES (norma <700) [4, 9].

ETIOLOGIA AR-HIES

Nie stwierdza się istotnych nieprawidłowości w subpopulacjach limfocytów. Fenotypowanie limfocytów u chorych z AR-HIES jest prawidłowe w zakresie liczby komórek, jednak in vitro odpowiedź proliferacyjna na swoiste antygeny jest obniżona, co wskazuje, że defekt układu limfatycznego w AR-HIES ma charakter jakościowy i prawdopodobnie dotyczy limfocytów T. Hipoteza ta ma potwierdzenie w zakażeniach wirusowych i grzybiczych u chorych z AR-HIES. W AD-HIES wykazywano upośledzone właściwości chemotaksji i zabijania w komórkach neutrofilowych, czego nie obserwuje się w AR-HIES, gdzie czynność neutrofilów wydaje się prawidłowa [4, 9].

GENETYKA AR-HIES

Wszyscy pacjenci są dziećmi spokrewnionych rodziców, co pozwala zakładać autosomalny recesywny model dziedziczenia. Analiza sprzężeń w wariancie AR-HIES jest utrudniona przez wysoką umieralność chorych. Wydaje się jednak, że w przekazywaniu cech zaangażowany jest więcej niż jeden locus genowy [4].

Minegishi i wsp. zidentyfikowali u chorych z cechami AR-HIES i podatnością na wewnątrzkomórkowe zakażenia bakteryjne homozygotyczną mutację w genie kinazy tyrozyny 2 (tyrosine kinase 2), TYK2. W komórkach od chorych wykazano zaburzenia w zakresie przekazywania sygnałów przez cytokiny, w tym dla IL-6, IL-10, IL-12, IL-23, IFN - typ I. Właściwe przekazywanie sygnałów może zostać skutecznie przywrócone po wprowadzeniu genu TYK2 do badanych komórek. Wymienione, liczne zaburzenia mogą wyjaśniać złożoną manifestację kliniczną choroby. Wykrycie niedoboru TYK2 wskazuje, że poza TYK2, jedna lub więcej molekuł włączonych w system przekazywania sygnałów między cytokinami może leżeć u podłoża Zespołu Hiper-IgE [10].

LECZENIE HIES

Mimo znacznego postępu w rozumieniu etiologii i podłoża genetycznego, nadal brak możliwości leczenia przyczynowego w HIES. Podstawą postępowania jest profilaktyczna antybiotykoterapia, intensywne leczenie zmian skórnych i niezwłoczne włączanie leków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybicznych w przebiegu infekcji. Profilaktyczne stosowanie antybiotyków przeciwgronkowcowych znacząco zmniejsza częstość ropni skóry i gronkowcowych zapaleń płuc [4, 5].

Zapalenie skóry jest często zaostrzane przez nadkażenia S. aureus. Oprócz leczenia miejscowego środkami przeciwbakteryjnymi, kremami nawilżającymi, sterydami miejscowymi (podobnie jak w atopowym zapaleniu skóry), na ogół niezbędna jest antybiotykoterapia.

Jak do tej pory niewiele wiadomo o stosowaniu w HIES leków takich jak takrolimus [4].

Kandidiaza skóry i błon śluzowych, która objawia się typowo jako grzybica paznokci, pochwy, pleśniawica jamy ustnej, zazwyczaj dobrze odpowiada na leczenie doustnymi antygrzybiczymi triazolami [4, 5].

W przypadku zakażeń układu oddechowego idealnym rozwiązaniem byłaby antybiotykoterapia celowana. Częściej jednak sytuacja kliniczna zmusza do wdrożenia antybiotykoterapii empirycznej, która powinna uwzględniać typowe dla HIES czynniki etiologiczne: S. aureus, H. influenzae, S. pneumoniae. Stosowane są zazwyczaj wysokie dawki i przedłużony czas leczenia [4, 5]. Stosunkowo częstym powikłaniem zapalenia płuc jest wymagający drenażu ropniak. Pneumatocele powstające w przebiegu zapaleń płuc u chorych z AD-HIES, niekiedy ulega spontanicznej remisji w przebiegu przewlekłego leczenia przeciwgronkowcowego. Częściej stanowi złożony problem leczniczy, powiększa się i ulega nadkażeniu bakteriami Gram (-), grzybami.

Zakażenia te są trudne do leczenia, ponieważ zmiany często położone są w miejscu rozległych rozstrzeni oskrzeli. Decyzja o wycięciu torbieli płucnej musi być podejmowana z dużą ostrożnością. Resekcja fragmentu płuca jest trudna, ponieważ rozprężanie się pozostałej tkanki płucnej, niezbędne po lobektomii, jest znacząco gorsze u tych chorych. Wielkość torbieli, lokalizacja, współistniejąca przetoka oskrzelowo-opłucnowa niekiedy uniemożliwiają leczenie operacyjne [4, 5, 12].

Niezwykle charakterystyczną cechą jest to, że pacjenci z HIES nie zdają sobie sprawy z ciężkości choroby. Pomimo radiologicznych objawów zapalenia płuc czy ciężkiej patologii skórnej, chorzy nie mają gorączki i czują się dobrze. Podobnie, brak cech zapalenia odpowiada za „zimne” ropnie. Trudność może sprawiać przekonanie chorego do poddania się inwazyjnym badaniom diagnostycznym, zabiegom chirurgicznym, czy długotrwałemu leczeniu.

Rola przewlekłej profilaktyki antybiotykowej nie została dokładnie zbadana u pacjentów z HIES. Zaleca się jednak stosowanie leczenia profilaktycznego
z użyciem antybiotyków przeciwgronkowcowych, jak kotrimoxazol, półsyntetyczne penicyliny czy doustne cefalosporyny. Rozwój lekooporności jest mniejszym zagrożeniem dla chorych z HIES, niż leczenie ciężkich zakażeń z towarzyszącym uszkodzeniem tkanki płucnej [4].

Leki immunomodulujące nie są klinicznie skuteczne w leczeniu HIES. Levamizol, jedyna substancja sprawdzana w badaniu z podwójnie ślepą próbą, powodowała działania uboczne, w porównaniu z placebo [13]. IFN-γ był stosowany w HIES i wykazywał przejściowy wpływ na poziom IgE oraz zmniejszał podatność na zakażenia [14]. Aihara i wsp. [15] stosowali IFN-γ u 2 chorych, co wywołało autoimmunologiczną trombocytopenię u jednego z nich. Użycie IFN-γ lub IFN-α w przypadkach zakażeń wirusowych opornych na leki w AR-HIES nie było badane [4].

Cyclosporyna A była kilkakrotnie stosowana z powodzeniem. Mechanizm działania jest nieznany, być może odgrywa rolę przesunięcie odpowiedzi komórkowej w kierunku TH2 [5].

Wysokie dawki immunoglobulin podawane dożylnie (Intravenous Immunoglobulin) IVIG mogą wpływać na poziom IgE przez wzrost lub indukowanie katabolizmu immunoglobulin albo neutralizację IgE. Ze względu na obniżoną produkcję przeciwciał przeciw bakteriom otoczkowym w HIES, IVIG mogą być rozważane jako czynnik wspomagający mechanizmy obronne w zakażeniach [4, 5].

Opisywane są także próby stosowania plazmaferezy [5].

W dwóch przypadkach klasycznej postaci HIES wykonano przeszczep szpiku. 46-letni mężczyzna z chłoniakiem z komórek B, po napromienieniu, otrzymał przeszczep komórek macierzystych od HLA-zgodnej siostry. W okresie potransplantacyjnym obserwowano remisję objawów i obniżenie stężenia IgE. Pacjent leczony immunosupresyjnie (prednison, cyclosporyna A) zmarł po 6 miesiącach w przebiegu śródmiąższowego zapalenia płuc [16].

7-letnia dziewczynka z ciężkim HIES miała wykonany przeszczep szpiku, który został pobrany od zdrowego rodzeństwa. Początkowo poziom IgE gwałtownie obniżył się i poprawił się stan skóry. Po przyjęciu przeszczepu przez biorcę i zaprzestaniu immunosupresji, poziom IgE wzrósł do wartości sprzed transplantacji i nawróciły ropnie skóry [17].

Różne postacie HIES mogą mieć odrębne podłoże, stąd inna może być odpowiedź na stosowane leczenie (np. IFN-γ, cyclosporyna, IVIG, przeszczep szpiku). Niektóre sposoby leczenia mogą u jednych chorych dawać pozytywne efekty a u innych nie. Niestety brakuje walidowanych testów oceniających, który reżim leczniczy byłby pomocny.

Chorzy z AR-HIES mają cięższy przebieg z wieloma powikłaniami, w porównaniu do chorych z AD-HIES. Być może grupa pacjentów z AR-HIES mogłaby odnosić większe korzyści z przeszczepu szpiku [4].

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Biblia, Brytyjskie i Zagraniczne Towarzystwo Biblijne, Warszawa 1985: 549.

2.    Davis S.D., Schaller J., Wedgwood R.J.: Job’s Syndrome. Reccurent, ‘cold’ staphylococcal abscesses. Lancet 1966; 1: 1013-15.

3.    Buckley R.H., Wray B.B., Belmaker E.Z.: Extreme hyperimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infection. Pediatrics 1972; 49: 59-70.

4.     Grimbacher B., Holland S.M., Puck J.M.: Hyper-IgE syndromes. Immunol Rev 2005; 203: 244-50.

5.    Erlewyn-Lajeunesse M.D.S.: Hyperimmunoglobulin-E syndrome with recurrent infection: A review of current opinion and treatment. Pediatr Allergy Immunol 2000; 11: 133-41.

6.    Grimbacher B., Holland S.M., Gallin J.I. i wsp.: Hyper-IgE syndrome with recurrent infections - an autosomal dominant multisystem disorder. N Engl J Med 1999; 340: 692-702.

7.    Grimbacher B., Schäffer A.A., Holland S.M. i wsp.: Genetic Linkage of Hyper-IgE Syndrome to Chromosome 4. Am J Hum Genet 1999; 65: 735-44.

8.    Renner E.D., Puck J.M., Holland S.M i wsp.: Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome: A distinct disease entity. J Pediatr 2004; 144: 93-9.

9.    Bonilla F.A.: Autosomal Recessive Hyperimmunoglobulin E Syndrome: A Distinct Disease Entity. Pediatrics 2005; 116: 568-9.

10.    Minegishi Y., Saito M., Tsuchiya S. i wsp.: Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature 2007; 448: 1058-62.

11.    Holland S.M., DeLeo F.R., Elloumi H.Z., Hsu A.P.: STAT3 Mutations in the Hyper-IgE Syndrome. N Engl J Med 2007; 357, 16: 1608-17.

12.    Jhaveri K.J., Sahani D.V., Shetty P.G., Shroff M.M.: Hyperimmunoglobulinaemia E syndrome: Pulmonary imaging features. Australas Radiol 2000; 44: 328-30.

13.    Donabedian H., Alling D.W., Gallin J.I.: Levamisole is inferior to placebo in the hyperimmunoglobulin E recurrent infection (Job’s) syndrome. N Engl
J Med 1982; 307: 290-2.

14.    King C.L, Gallin J.I., Malech H.L. i wsp.: Regulation if immunoglobulin production in hyperimmunoglobulin E recurrent infection syndrome by interferon gamma. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 10085-6.

15.    Aihara Y., Mori M., Katakura S., Yokota S.: Recombinant IFN-gamma treatment of a patient with immunoglobulin E syndrome triggered autoimmune thrombocytopenia. J Interferon Cytokine Res 1998; 18: 561-3.

16.    Nester T.A., Wagnon A.H., Reilly W.F., Spitzer G., Kjeldsberg C.R., Hill H.R.: Effects of allogeneic peripheral stem cell transplantation in a patient with Job’s syndrome of hiperimmunoglobulinemia E and recurrent infections. Am J Med 1998; 105: 162-4.

17.    Gennery A.R., Flood T.J. Albinum M., Cant A.J.: Bone marrow transplant does not correct the Hyper-IgE syndrome. Bone Marrow Transplant 2000; 25: 1303-05.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Hanna Dmeńska
Zakład Fizjologii Oddychania
Instytut “Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”
04-730 Warszawa, Aleja Dzieci Polskich 20
e-mail: hanna.dmenska@wp.pl

Pracę nadesłano: 05.11.2008 r.
Przyjęto do druku: 09.12.2008 r.