WSTĘP

Mimo, że polipy nosa (PN) i problemy z nimi związane znane są w medycynie od starożytności, to dopiero w drugiej połowie ubiegłego stulecia zaczęto budować teorię zapalną ich powstawania. Teoria ta zawiera jednak szereg nie rozstrzygniętych jeszcze kwestii, co znacząco obniża kliniczną skuteczność leczenia.

W 1989 r. Zeiger zaproponował następującą definicję PN: „polip to nienowotworowy obrzęk błony śluzowej nosa, z obecnością płynu, komórek i gruczołów, zawierający nieliczne naczynia krwionośne, wychodzący niemal wyłącznie z komórek sitowych do jamy nosa” [1]. Zbliżonym określeniem w 1994 r. w Fredensbergu w Danii opisała polipy międzynarodowa grupa ekspertów, dokonując jednocześnie ich podziału (Position Statement on Nasal Polyps 1994) [2]. Ostatnio (2007 r.) ukazały się w „Rhinology” europejskie wytyczne dotyczące zapaleń zatok przynosowych i polipów nosa (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2007), które kompleksowo przedstawiły zarówno patogenezę zapaleń zatok przynosowych polipów nosa, jak i podejście do ich diagnostyki oraz terapii. Konsensus ten został stworzony na podstawie aktualnego piśmiennictwa, opartego o Evidence Based Medicine [3].

Wspomniana teoria zapalna powstawania PN zakłada, że polipy nosa i zatok przynosowych powstają na skutek współdziałania co najmniej trzech czynników przyczynowych [4, 5]:

a. uszkodzenie nabłonka oddechowego,

b. odczyny komórkowe,

c. uszkodzenie autonomicznego układu nerwowego.

Granulocyty kwasochłonne są najczęściej identyfikowanymi komórkami w tkance polipów. Za ich proliferację, różnicowanie i migrację do tkanek obwodowych odpowiadają przede wszystkim IL-3, IL-5, GM-CSF oraz eotaksyna [6]. Pomimo, że IL-5 stwierdzana jest we wszystkich rodzajach polipów nosa, to największe jej stężenia oznacza się w polipach eozynofilowych o etiologii alergicznej lub na podłożu nietolerancji NLPZ [7]. Teoria mikrośrodowiskowa, oparta na wiedzy patofizjologicznej dotyczącej roli poszczególnych komórek w procesach zapalnych, próbuje tłumaczyć wzmożoną chemotaksję eozynofilów zwiększonym wytwarzaniem GM-CSF przez komórki nabłonka i fibroblasty, oraz autokrynowo przez same granulocyty kwasochłonne. Ponadto zmieniony zapalnie nabłonek polipów ma większą zdolność do wydzielania IL-3, IL-4, IL-8 i GM-CSF niż nabłonek zdrowej śluzówki nosa i zatok przynosowych [4, 9].

W każdym procesie zapalnym związanym z aktywnością eozynofila biorą udział jego białka kationowe o właściwościach cytotoksycznych, zgromadzone w jego ziarnistościach. Powoduje to aktywację innych komórek zapalnych i uwalnianie kolejnych mediatorów, uszkodzenie tkanki łącznej, pobudzenie fibroblastów, niszczenie włókien nerwowych, co skutkuje w układzie nerwowym autonomicznym zaburzeniem homeostazy naczyń krwionośnych, przesiękiem i tworzeniem polipów.

Uznanie zapalnego charakteru polipów nosa przeniosło „ciężar” metod terapeutycznych z zakresu chirurgii do farmakologicznego leczenia przeciwzapalnego, w szczególności donosowych glikokortykosteroidów (nGKS). Stosowane są one zarówno jako główna metoda terapii u pacjentów niekwalifikowanych do polipektomii, jak i w profilaktyce przed- i pooperacyjnej [10, 11, 12]. Donosowe glikokortykosteroidy mają wiele punktów uchwytu w wygaszaniu procesu zapalenia eozynofilowego. Aktywność GKS jest zależna od wiązania z występującymi powszechnie w cytoplazmie komórek receptorami steroidowymi (GR). Ich liczba określana jest na 6000 do 12 000 w jednej komórce. Ich działanie polega na bezpośredniej regulacji transkrypcji genów, a poprzez nie na proces syntezy białek lub pośredniej regulacji poprzez blokowanie czynników transkrypcyjnych [13]. Hamowanie produkcji dotyczy m.in. cytokin, a przez to proliferacji, migracji i aktywacji komórek zapalnych (makrofagów, limfocytów T, eozynofilów, komórek śródbłonka czy komórek nabłonkowych).

W procesie patofizjologicznym, jakim jest powstawanie PN najistotniejsze znaczenie ma hamujący wpływ GKS na eozynofila poprzez blokowanie syntezy IL-5, RANTES czy GM-CSF [14].

W leczeniu PN stosowane są zarówno GKS systemowe, jak i preparaty aplikowane miejscowo do jam nosa i zatok. Wybór formy zależy od stopnia zaawansowania, nawrotowości oraz współwystępowania innych chorób czy przeciwwskazań. Z uwagi na niepożądane działanie GKS preparaty miejscowo działające są obecnie podstawową formą stosowaną w klinice rynologicznej. Zwłaszcza, że dysponujemy coraz nowszymi formami tych leków, mającymi zarówno coraz większą siłę działania przeciwzapalnego, jak i minimalną biodostępność, a co za tym idzie niewielkie działania uboczne. Postacie systemowe stosowane są zwykle jedynie jako „wstawki” w trakcie leczenia miejscowego.

Reasumując, nowoczesna terapia PN składa się z kombinacji farmakoterapii z postępowaniem chirurgicznym, a zakres i kolejność postępowania za każdym razem powinny być dobierane indywidualnie [12]. Lekarska decyzja w doborze schematu terapeutycznego musi być oparta na szczegółowej diagnostyce, w tym diagnostyce cytologicznej [15].

Ponieważ GKS mają niezaprzeczalny wpływ na hamowanie procesu zapalenia eozynofilowego, postanowiliśmy sprawdzić tezę, że miejscowo stosowane preparaty GKS będą hamowały progresję i nawroty polipów eozynofilowych, a pozostaną relatywnie bez efektu w przypadku innych typów polipów.

MATERIAŁ I METODY

Badaniami objęto 92 osoby, u których stwierdzono polipy nosa i które zakwalifikowano ze wskazań medycznych do leczenia operacyjnego metodą czynnościowej chirurgii endoskopowej nosa i zatok przynosowych. Wiek chorych wynosił od 18 do 80 lat (średnia ±SD) - 48,31±14,11. Wśród nich były 34 kobiety, co stanowiło 36,9% i 58 mężczyzn – 63,1%. U wszystkich pacjentów stwierdzono polipy nosa o znacznym stopniu zaawansowania. Leczeniu donosowymi GKS poddano przed operacją 71 osób. Wszyscy zakwalifikowani pacjenci wyrazili świadomą, pisemną zgodę na wzięcie udziału w badaniu.

Grupę kontrolną do badań cytologicznych stanowiły 32 osoby w wieku od 22 do 77 r.ż. (56,98±6,99). Wśród tej grupy było 18 kobiet i 14 mężczyzn (odpowiednio 56,3% i 43,8%). Nie było różnic statystycznych pomiędzy obydwiema grupami, w aspekcie wieku i płci (p=0,082). Badania przeprowadzono w Niepublicznym Zakładzie Opieki Alergologicznej i Laryngologicznej w Woli, gdzie wykonano pełne badanie laryngologiczne i alergologiczne, polegające na zebraniu wywiadu, badaniu przedmiotowym ogólnolekarskim i laryngologicznym zgodnym z ogólnymi zasadami. Uwzględniając ewentualne dotychczasowe leczenie zwracano szczególną uwagę na stosowane przez chorego donosowe glikokortykosteroidy, współwystępowanie astmy oskrzelowej i idiosynkrazji aspirynowej (ASA).

Najistotniejszą, z punktu widzenia celu pracy, częścią badania laryngologicznego było badanie nosa, uzupełnione wewnątrznosową endoskopią. Ocenie poddawano zaawansowanie procesu chorobowego i stan wewnętrznych części nosa. Jamy nosa oglądano przed i po obkurczeniu 0,1% roztworem xylometazoliny rozpylanej do wnętrza jam nosa. Do oceny polipów przyjęto czterostopniową skalę będącą modyfikacją skali Johansona, opisaną i używaną przez Modrzyńskiego i Zawiszę [16], a uwzględniającą ich stopień zaawansowania.

W zastosowanej przez autorów skali stopień I i II odpowiada 1. stopniowi skali Johansona.

Stopień 0 - Brak polipów.

Stopień I - Zmiany polipowate schowane pod małżowiną nosową środkową, bądź nieznacznie wystające spoza niej.

Stopień II - Polipy dochodzące do górnego brzegu małżowiny nosowej dolnej.

Stopień III - Polipy dochodzące do 1/2 małżowiny nosowej dolnej.

Stopień IV - Polipy dochodzące do dolnego brzegu małżowiny dolnej lub niżej zamykające światło przewodu nosowego wspólnego.

Klasyfikację na stopnie prowadzono przed anemizacją błony śluzowej, mimo że nie wpływa ona na obkurczanie się polipów. Jednak po anemizacji śluzówki dochodzi do wnikania mas polipowatych w głąb jam nosa, co wprowadzać może nieścisłości w ocenie drożności nosa i rozległości procesu chorobowego. U pacjentów wykonano także badanie cytologiczne metodą złuszczeniową. Badanie to przeprowadzono zgodnie z metodą opisaną przez Miszke i Sanokowską [18]. U wszystkich chorych wykonano przed operacją tomografię komputerową zatok przynosowych w projekcjach czołowej i wieńcowej.

Leczenie operacyjne, jedno- lub dwuetapowe, przeprowadzono w NZOZ „Silesia-Med” w Grzawie. Polegało ono na usunięciu polipów z jam nosa, a następnie pod kontrolą endoskopu na oczyszczeniu sitowia ze zmian polipowatych. W przypadkach zajęcia innych zatok przynosowych zakres operacji dostosowywano do rozległości zmian chorobowych, opierając się na technice FESS – czynnościowej chirurgii endoskopowej bocznej ściany nosa i zatok przynosowych.

W okresie pooperacyjnym kontrolowano chorych co 3-4 dni, a po wygojeniu ran włączano u części pacjentów GKS w postaci donosowego rozpylacza z roztworem wodnym oraz wodnego roztworu w postaci kropli aplikowanych do kompleksu ujściowo-przewodowego. Na tym etapie leczenia kontrole planowano rzadziej. Najpierw - co tydzień, a po czterech wizytach co 1-2 miesiące.

Materiał pooperacyjny był zbierany osobno z każdej jamy nosa do pojemników szklanych z 10% roztworem formaldehydu. W NZOZ Pracownia Badań Mikroskopowych „Diagno–Med” s.c. w Siemianowicach Śląskich poddawano materiał badaniu makroskopowemu. Ponieważ większość badanych cech wyrażona jest w skali nominalnej lub porządkowej w statystycznej analizie wyników zastosowano nieparametryczne testy istotności, m.in. testy zgodności i niezależności 2, test Manna-Whitneya, a także test korelacji Spearmana. Na rycinach (wykresy słupkowe) obrazujących wyniki analizy statystycznej z wykorzystaniem testu Manna-Whitneya odstąpiono od zastosowania wartości średnich na rzecz wartości mediany. Jest to także implikacja porządkowego charakteru analizowanych w tych przypadkach zmiennych.

WYNIKI

Chorzy kwalifikowani do leczenia operacyjnego w różnym stopniu byli poddani leczeniu donosowymi GKS. Leczenie to było stosowane przez lekarzy prowadzących w różnym okresie przed kwalifikacją do zabiegu operacyjnego, przez różnie długi okres.

Przeprowadzona analiza leczenia donosowymi GKS dotyczyła oceny następujących parametrów:

• wpływu na stopień zaawansowania polipów nosa,

• wpływu na obraz cytologiczny wydzieliny  nosowej,

• wpływu na nasilenie poszczególnych objawów klinicznych zgłaszanych przez badanych,

• wpływu na pooperacyjną nawrotowość polipów nosa.

Wśród pacjentów z grupy badanej u 81,5% zaawansowanie procesu oceniono na co najmniej znaczne - tzn. zakwalifikowani zostali do 3. i 4. stopnia zaawansowania. Leczeniu GKS donosowymi poddanych zostało w różnym okresie 71 osób spośród włączonych do badania. Chorzy ci mieli włączane GKS donosowo, a jeden pacjent w ciągu trwania terapii używał więcej niż jeden rodzaj preparatu donosowego. Wpływ terapii donosowymi glikokortykosteroidami na poszczególne objawy chorobowe przedstawia ryc. 1. Objawy chorobowe zgłaszane przez badanych, takie jak kichanie, kaszel i duszności, oceniono w aspekcie stopnia zaawansowania polipów, współistnienia idiosynkrazji aspirynowej i astmy oskrzelowej. Porównując te objawy u pacjentów ze znacznym stopniem rozrostu mas polipowatych, stwierdzono znamiennie większe nasilenie wszystkich dolegliwości w porównaniu z chorymi, u których polipy oceniono na 1 i 2 stopień. Dla kaszlu p<0,001, a dla duszności i kichania p<0,05.

Analizie poddano obraz cytologiczny u chorych, którzy zostali poddani leczeniu donosowymi GKS i porównano go z grupą, u której nie zastosowano przedoperacyjnie tych preparatów. Nie wykazano różnicy wartości średnich tego parametru, natomiast mediana liczby eozynofilów w grupie nieleczonej GKS była 2,51 wyższa niż w grupie leczonej.

Wśród pacjentów, którzy poddani byli przed zabiegiem operacyjnym leczeniu donosowymi GKS oceniono wpływ tej terapii na obraz cytologiczny i oceniano go porównując grupę chorych, która w wywiadzie zgłaszała nadwrażliwość na NLPZ z grupą chorych bez tego obciążenia. Wykazano, że w obu grupach chorych leczenie przedoperacyjne nGKS miało statystycznie znamienny wpływ na zmniejszenie ilości eozynofili. W grupie z idiosynkrazją aspirynową (ASA+) odsetek eozynofilów w cytogramach wynosił u leczonych 49% vs 58% u nieleczonych (p=0,048). W grupie bez idiosynkrazji (ASA-) odpowiednio 29% vs 45%, (p=0,036), (ryc. 2).

Nawrotowość w przebiegu leczenia polipów nosa jest ogromnym problemem zarówno dla samego procesu terapeutycznego, ale przede wszystkim dla jakości życia chorych poddanych terapii. Zarówno publikacje na ten temat [11, 12, 16, 17], jak i wcześniejsze doświadczenia własne wskazują na pozytywną rolę donosowych GKS w redukcji nawrotów polipów i zmniejszeniu stanu zapalnego błony śluzowej nosa. W przeprowadzonych badaniach odsetek nawrotów i wskazań do reoperacji u osób nieleczonych wGKS wynosił 95%, u leczonych - 23% (p<0,001 vs nieleczeni).

DYSKUSJA

O ile od czasów starożytnych w terapii PN dominowały metody chirurgiczne, to ostatnie 40-lecie jest okresem szybkiego rozwoju farmakoterapii glikokortykosteroidami. Badania nad farmakodynamiką i farmakokinetyką tej grupy leków doprowadziły do syntezy coraz doskonalszych preparatów, mających wysoką skuteczność miejscową i małą biodostępność, czyli właściwych do terapii błony śluzowej dróg oddechowych, w tym nosa i zatok obocznych. Oczywiście w obecnym podejściu do leczenia farmakologicznego polipów nosa i zatok przyczyniła się wiedza o podłożu zapalenia eozynofilowego i czynników immunologicznych biorących udział w jego aktywacji. Aby proces zapalenia eozynofilowego mógł się rozwijać, musi następować aktywacja wszystkich etapów życia eozynofilów, od przyspieszenia jego powstawania i dojrzewania w szpiku kostnym, poprzez nasilenie migracji do tkanek i aktywacji, aż do zahamowania apoptozy. Znaczenie zapalenia eozynofilowego w patogenezie PN podkreśla szczególnie badanie Otsuka, który znajduje 15-krotnie większe stężenie eozynofilów w PN niż w błonie śluzowej oskrzeli u chorych na astmę oskrzelową [8].

Wprowadzenie do standardów terapeutycznych GKS, a zwłaszcza ich postaci miejscowych, spowodowało korzystny zwrot w rokowaniu i nawrotowości tego schorzenia w porównaniu z wykonywaną uprzednio polipektomią, czy nawet radykalnymi operacjami zatok przynosowych. Najmniejszą liczbę nawrotów obserwuje się w trakcie skojarzonego leczenia GKS i metodami mikrochirurgii czynnościowej, w trakcie której dążymy do odtworzenia fizjologicznych dróg drenażu i wentylacji zatok przynosowych oraz korygujemy nieprawidłowości anatomiczne w obrębie przegrody nosa i małżowin [2, 10, 11, 12, 16, 17]. Holmberg i Karlsson analizując przebieg leczenia wodnymi roztworami donosowych postaci GKS wykazali istotnie lepszą kontrolę remisji polipów niż w przypadku wyłącznie postępowania chirurgicznego [17].

Działanie steroidów donosowych nie ogranicza się tylko do wpływu na eozynofile, również dowiedziono, że zmniejszają one migrację limfocytów T w obręb błony śluzowej nosa i tkanki polipów.

W trakcie leczenia polipów nosa i zatok niekiedy zmuszeni jesteśmy sięgać do systemowej terapii, gdyż pomimo wykonania polipektomii i FESS, miejscowa aplikacja GKS nie jest w stanie zdeponować leku w trudniej dostępnych miejscach nosa i zatok przynosowych, gdzie toczy się aktywny, samonapędzający proces zapalny.

Leczenie chorych w trakcie niniejszego badania nie odbiegało od opisanych powyżej metod, w schematach uzależnionych od stanu miejscowego, współistniejących schorzeń oraz efektów terapii. Stwierdzono znamienne obniżenie mediany eozynofilów w obrazie cytologicznym pod wpływem leczenia nGKS, a także zmniejszenie liczby nawrotów i koniecznych reoperacji w tej grupie chorych.

Zarówno badania własne przedstawione w niniejszej pracy, jak i literaturowe doniesienia innych badaczy tego problemu wyraźnie wskazują na bardzo korzystny wpływ glikokortykosteroidów na wygaszanie procesu zapalenia eozynofilowego, z wszystkimi następstwami klinicznymi: redukcją tkanki polipowatej, zmniejszeniem nacieku eozynofilowego, poprawą score objawów u chorych i wreszcie, co jest szczególnie istotne, zmniejszenie nawrotowości procesu polipowatego. Należy w świetle tej wiedzy podkreślić, że niestosowanie nGKS w terapii polipów nosa, szczególnie o podłożu eozynofilowym, stanowi błąd postępowania. Dalsze badania dotyczące polipów o innym charakterze (neutrofilowy, plazmocytarny) są konieczne dla stwierdzenia miejsca nGKS vs inne terapie w ich leczeniu.

WNIOSKI

Przeprowadzone badania wykazały znamienny wpływ GKS donosowych na ilość eozynofilów w cytogramach, zarówno chorych z rozpoznaną nadwrażliwością na NLPZ, jak i bez tej dolegliwości. Drugi wniosek to hamujące działanie GKS na nawrotowość procesu polipowatego oraz wyraźna redukcja odsetek wskazań do reoperacji.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Zeiger R.S.: Allergic and nonallergic rhinitis: classification and pathogenesis. Part I. Allergic rhinitis. Am J Rhinol 1989; 3: 21-47.

2.    Position statement on nasal polyps – stanowisko grupy międzynarodowych ekspertów, 18–19.06.1994, Fredensborg, Dania. Rhinology 1994; 32: 126.

3.    European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2007. Rhinology 45; supl. 20: 1-139.

4.    Jurkiewicz D.: Polipy nosa. Mag Otorynolaryngol, Wyd. spec., listopad 2003: 3-10.

5.    Tos M., Morgensen C.: Pathognesis of nasal polyps. Rhinology 1992; suppl. 14: 181-5.

6.    Fal A.M.: Antieosinophilic effect of IL-12 and IL-18. Int Rev Allergol Clin Immunol 2002; 8 (2): 156-160.

7.    Bachert C., Wagenmann M., Hauser U., Rudack C.: IL-5 – synthesis is upregulated in human nasal polyp tissue. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 837-42.

8.    Otsuka H., Ohkubo K., Seki H., Ohnishi M., Fujikura T.: Mast cell quantization in nasal polyps, sinus mucosa and nasal turbinate mucosa. J Laryngol Otol 1993; 107: 418-22.

9.    Djukanović R.: Nasal polyps – a model of chronic respiratory mucosal inflammation. Clin Exp Allergy 1995; 25: 582-5.

10.    Larsen K., Tos M.: Clinical course of patients with primary nasal polyps. Acta Oto-Laryngol 1994; 114: 556-9.

11.    Drake-Lee A.B.: Medical treatment of nasal polyps. Rhinology 1994; 32: 1-4.

12.    Tarchalska-Kryńska B., Samoliński B., Białek S., Zawisza E.: Corticosteroids and surgical therapies of the nasal polyps in cytological evaluation. Int Rev Allergol Clin Immunol 1999; 5 (1): 21-24.

13.    Tarchalska-Kryńska B., Postuła M.: Glikokortykosteroidy. Magazyn Otorynolaryngologiczny, Wyd. spec., 2004; 6: 3-11.

14.    Hamilos D.L., Thawley S.E., Kramper M.A. i wsp.: Effects of intranasal fluticasone on cellular infiltration, endothelial adhesion molecule expression, and proinflammatory cytokine mRNA in nasal polyp disease. J. Allergy Clin Immunol 1999; 103: 79-87.

15.    Ślifirski J.A., Parzyński S., Fal A.M.: Porównanie oceny cytologicznej polipów nosa z pooperacyjnym badaniem histopatologicznym. Współ Alergol Info 2008; 4: 120-6.

16.    Modrzyński M. Zawisza E.: Miejsce glikokortykosteroidoterapii w leczeniu polipów nosa
w świetle doniesień z ostatnich lat. Pol Merk Lek 2000; 8 (43): 51-54.

17.    Holmberg K., Karlsson G.: Nasal polyps: medical or surgical management? Clin Exp Allergy 1996; 26, suppl. 3: 23-30.

18.    Miszke A. Sanokowska E.: Cytologia polipów nosa. Otolaryngol Pol 1995; 49 (3): 225-30.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Jarosław A. Ślifirski
Niepubliczny Zakład Alergologii i Laryngologii
43-225 Wola, ul. Poprzeczna 1
tel.: +48 032 211 82 12
e-mail: jslifirski@interia.pl

Pracę nadesłano: 04.12.2008 r.
Przyjęto do druku: 29.12.2008 r.