WSTĘP

Leczenie inhalacyjne jest podstawowym sposobem podawania leków w przewlekłych chorobach układu oddechowego. Droga wziewna umożliwia osiągnięcie wysokiego stężenia miejscowego („lung targeting”), co minimalizuje działanie ogólnoustrojowe leku i zmniejsza działania niepożądane. Skuteczna terapia inhalacyjna wymaga dostarczenia leku do miejsca toczącego się procesu chorobowego w formie aerozolu -  zawiesiny cząstek ciał stałych albo płynnych rozproszonych w gazie - o odpowiednich cechach fizycznych i chemicznych.

Miejsce depozycji cząstki leku w układzie oddechowym zależy od jej wielkości, warunków fizycznych i biologicznych panujących w drogach oddechowych oraz właściwości fizycznych i chemicznych aerozolu. Średnica najmniejszych cząstek aerozoli leczniczych wynosi od 0,001 do 0,1 μm, a największych 50-100 μm; do oskrzeli obwodowych docierają te o średnicy od 0,1 do 2 μm [1]. Drobiny mniejsze, od 1 μm osiadają w drobnych oskrzelach i oskrzelikach, stanowiąc tzw. drobnocząsteczkową frakcję aerozolu. Depozycja cząstek leku zależy od intensywności i objętości oddechu, od przebiegu i kąta podziału oskrzeli, a przede wszystkim od średnicy oskrzeli. Choroby powodujące zaburzenia wentylacji pogarszają depozycję leku, dotyczy to przede wszystkim schorzeń przebiegających ze skurczem oskrzeli; astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Jest oczywiste, że im bardziej zaawansowany i nasilony jest proces chorobowy, tym większe upośledzenie wentylacji.

Najczęściej stosowanym medium w aerozolach leczniczych jest powietrze, zazwyczaj wzbogacone w tlen, rzadziej sam tlen. Podstawowymi właściwościami fizycznymi aerozolu wpływającymi na jego przepływ w drogach oddechowych, a tym samym na depozycję cząsteczek leku, są lepkość, gęstość, wilgotność i temperatura. O ile uzyskanie pożądanej wilgotności i temperatury jest stosunkowo łatwe, to ingerencja w lepkość i gęstość aerozolu wymaga zmiany składu mieszaniny gazów użytych jako nośnika. Jako alternatywny dla powietrza nośnik możne być stosowany hel. Jest to nietoksyczny, bezwonny, niepalny i bezbarwny gaz szlachetny, słabo rozpuszczalny w osoczu krwi i o bardzo niskiej gęstości. W temperaturze 20oC gęstość helu wynosi 0,178 g/l, natomiast w standardowych warunkach przyjmowanych w aerostatyce i aerodynamice (25oC i 100 kPa) gęstość powietrza wynosi 1.168 kg/m3, a gęstość tlenu 1.43 g/dm3.

Właściwości fizyczne helu stanowią o jego przydatności klinicznej, ponieważ po zmieszaniu z tlenem ma mniejszą gęstość niż mieszanina tlenu i powietrza. Powszechnie używaną nazwą mieszaniny helu i tlenu jest heliox. Najczęściej używa się mieszanek, w których stosunek helu do tlenu wynosi odpowiednio 80:20 lub 70:30. Kliniczne zastosowanie jest znane od lat trzydziestych ubiegłego wieku [2].  

TEORETYCZNE PRZESŁANKI STOSOWANIA HELIOXU JAKO NOŚNIKA W AEROZOLOTERAPII

Przepływ gazu w drogach oddechowych może odbywać się ruchem laminarnym, turbulentnym lub przejściowym. Rodzaj ruchu charakteryzuje bezwymiarowa liczba Reynoldsa (Re), która określa zależności pomiędzy promieniem dróg oddechowych, gęstością gazu, jego lepkością oraz prędkością przepływu, patrz ryc. 1

Gdy Re<2300 a gaz płynie przez gładkie, długie, nierozgałęzione przewody o przekroju kołowym, ruch medium jest laminarny, natomiast gdy Re>3000 - przepływ staje się burzliwy. Dla liczby Re przyjmujących wartości pośrednie przepływ ma charakter niestacjonarny, który w przypadku wystąpienia jakichkolwiek zakłóceń łatwo przechodzi z przepływu laminarnego w przepływ turbulentny. W ruchu laminarnym tory cząstek gazu nie różnią się istotnie od siebie i mogą być traktowane jako zbiór nie mieszających się warstw. Zależności ilościowe w tym rodzaju przepływu zostały sformułowane przez Hagena i Poiseuilla w następującym wzorze: patrz ryc. 2

Należy podkreślić, że lepkość gazu jest jego jedyną cechą, która ma wpływ na opory podczas przepływu warstwowego. Gdy zaistnieje utrudnienie przepływu spowodowane większymi oporami dróg oddechowych, przepływ staje się burzliwy i znaczenia nabiera gęstość medium, a nie jego lepkość. W takich warunkach gaz płynie zgodnie z prawem Grahama, co określone jest wzorem: patrz ryc. 3

Przepływ turbulentny pojawia się, gdy zwiększa się prędkość przepływu gazu, zwłaszcza przez przewody o nieregularnym kształcie, jak ma to miejsce w przypadku obturacji. Prowadzi to do rozpadu uporządkowanego, warstwowego ruchu; cząstki gazu tracą laminarny charakter ruchu zarówno gdy ich prędkość przekroczy wartość krytyczną Vk, jak i gdy średnica czy kierunek przewodu, którym płyną, ulegnie nagłej zmianie lub gdy przewód się rozgałęzia, ryc. 4

Podczas napadu bronchospastycznego średnica oskrzeli ulega nagłemu zmniejszeniu. Chcąc zapobiec wzrostowi oporu w drogach oddechowych można zastosować gaz o mniejszej gęstości, co zmniejsza tendencję do przejścia przepływu laminarnego w burzliwy. Doświadczenie przeprowadzone na modelu sztucznego płuca wykazało, że depozycja leku z inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem (pressurized metered-dose inhaler, pMDI) i zastosowaniem komory (spacer) lub nebulizatora, oraz helioxem jako nośnikiem była wyższa, niż w przypadku użycia jako nośnika tlenu lub mieszaniny tlenu i powietrza [3]. 

Na depozycję leku wpływają mechanizmy fizyczne, z których trzy mają zasadnicze znaczenie: bezwład inercyjny powoduje, że cząstki aerozolu o wystarczająco dużym pędzie deponują na ścianie oskrzela, sedymentacja sprawia, że cząstki o wystarczającej masie poruszające się w sposób laminarny opadają pod wpływem sił ciężkości, a dyfuzja skutkuje deponowaniem aerozolu pod wpływem ruchów Browna. Zjawisko dyfuzji ma znaczenie w przypadku cząstek submikronowych, sedymentacja zachodzi w małych oskrzelach i pęcherzykach płucnych, natomiast zjawisko bezwładu inercyjnego dotyczy przede wszystkim  dużych cząstek, zatrzymywanych w nosogardzieli i dużych oskrzelach. Charakter przepływu; czy jest on laminarny czy turbulentny, ma wpływ na to, w którym miejscu układu oddechowego nastąpi bezwład inercyjny, sedymentacja i dyfuzja.

Heliox może być użyty nie tylko jako nośnik aerozolu, ale także jako mieszanka oddechowa podczas wentylacji mechanicznej. Poprawia wówczas parametry oddechowe, zmniejszając różnicę ciśnień między pęcherzykami płucnymi a drogami oddechowymi, co skutkuje obniżeniem wewnętrznego dodatniego ciśnienia końcowo-oddechowego (auto-PEEP, positive end-expiratory pressure). Zmniejsza się także stosunek wdechu do wydechu oraz opór dróg oddechowych. Na modelu sztucznego płuca wykazano, że przy zastosowaniu takich samych oporów wdechowych i wydechowych, wraz ze wzrostem ilości helu w mieszance obserwowano spadek wartości auto-PEEP tym znaczniejszy, im bardziej turbulentny był przepływ [4]. 

KLINICZNE ZASTOSOWANIE HELIOXU W NEBULIZACJI

Piśmiennictwo dotyczące zastosowania helioxu jako nośnika aerozolu w leczeniu chorób przebiegających z obturacją oskrzeli u dorosłych jest nieliczne i niejednoznaczne. Trzy meta-analizy [5, 6, 7] dotyczące niewentylowanych mechanicznie chorych leczonych z powodu zaostrzenia astmy, przedstawiają tylko 8 prac klinicznych [8-15] spełniających ogólnie przyjęte kryteria włączenia do porównania [16]. Badanie te oceniały skuteczność agonisty receptora β2-adrenergicznego, najczęściej albuterolu, podawanego w nebulizacji przy użyciu jako nośnika helioxu, w porównaniu do mieszaniny powietrza i tlenu i objęły łącznie (badani i kontrola) 520 chorych.

Jako pierwszorzędowy miernik skuteczności przyjęto poprawę parametrów spirometrycznych: natężonej wydechowej objętości pierwszo-sekundowej (FEV1) lub szczytowego przepływu wydechowego (PEF). Z meta-analizy Rodrigo i wsp. [6] wynika, że we wszystkich za wyjątkiem jednego [8] 7 analizowanych badaniach wykazano nieznaczne większą skuteczność helioxu w porównaniu do nebulizacji z konwencjonalnym nośnikiem. Różnica ta była jednak niewielka; różnica średniej standaryzowanej (standardized mean difference) wynosiła zaledwie 0,26 przy przedziale ufności CI 95% wynoszącym 0,56 i była nieistotna statystycznie. Zwraca jednak uwagę, że skuteczność helioxu wzrastała u chorych z niższymi spirometrycznymi wartościami wyjściowymi.

Za drugorzędowe cechy skuteczności przyjęto w tych badaniach saturację tlenem krwi tętniczej, subiektywne uczucie duszności, zmiany tętna oraz konieczność hospitalizacji lub stosowania wentylacji mechanicznej. Również te parametry pod wpływem stosowania helioxu nie uległy statystycznie istotnej poprawie w porównaniu do nebulizacji z użyciem mieszaniny powietrza i tlenu.

Badania dotyczące zastosowania helioxu w zaostrzeniach POChP koncentrują się przede wszystkim na jego użyciu jako mieszanki oddechowej w trakcie nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej [17, 18]. Nie wykazano istotnych korzyści terapeutycznych takiego postępowania. Jedynie pojedyncze prospektywne badania kliniczne dotyczą stosowania helioxu jako nośnika aerozolu w POChP. de Boisblanc i wsp. [19] w badaniu obejmującym 50 chorych z ciężkim zaostrzeniem POChP nie wykazali statystycznie istotnej poprawy parametrów wentylacyjnych w grupie otrzymującej heliox w porównaniu do leczonych konwencjonalnie.

Wszyscy autorzy zgodnie podkreślają bezpieczeństwo stosowania helioxu. Jest on dobrze tolerowany, pojedyncze przypadki działań niepożądanych dotyczyły desaturacji [9] podczas stosowania helioxu 30:70 oraz zaburzeń świadomości [8]. 

Stosowanie helioxu jest mało rozpowszechnione także dlatego, że jest kłopotliwe i kosztochłonne. Znakomita większość urządzeń medycznych, na przykład respiratory, nie jest przystosowana do użycia helioxu i wymaga odpowiedniej adaptacji. Również sam gaz jest kosztowny. W Wielkiej Brytanii ocenia się, że godzinne stosowanie helioxu przy przepływie 10 L/min kosztuje ok. £26 [7]. 

WNIOSKI

• Obecny stan wiedzy nie pozwala rekomendować rutynowego stosowania helioxu jako gazu nośnikowego dla aerozoli używanych w leczeniu chorób bronchoobturacyjnych.

• Stosowanie helioxu jest bezpieczne.

• Wydaje się, że korzyści ze stosowania helioxu są większe u chorych z nasilonym skurczem oskrzeli.

• Celowe wydaje się przeprowadzenie dalszych badań prospektywnych w tej grupie chorych.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Pirożynski M.: Dozownik ciśnieniowy (pMDI) idealnym generatorem aerozoli? Postępy aerozoloterapii 1998; 6, 1: 65-75.

2.    Barach A.L.: The use of helium In the treatment of asthma and obstructive lesions In the larynx and trachea. Ann Intern Med 1935; 9: 739-765. 

3.    Goode M.L., Fink J.B., Rajiv D., Tobin M.J.: Improvement in aerosol delivery with helium-oxygen mixtures during mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163, 1: 109-114.

4.    Darowski M.: Wpływ mieszaniny helu z tlenem na zmienne oddechowe - badania modelowe. Biocyb Biomed Engin 1996; 16, 3/4: 43-53.

5.    Rodrigo G.J., Rodrigo C., Pollack C.V., Rowe B.: Use of helium-oxygen mixtures in the treatment of acute asthma: a systematic review. Chest 2003; 123, 3: 891-896.

6.    Rodrigo G., Pollack C., Rodrigo C., Rowe B.H.: Heliox for nonintubated acute asthma patients. Cochrane Database Syst Rev 2006; 4: CD002884.

7.    Colebourn C.L., Barber V., Young J.D.: Use of helium-oxygen mixture in adult patients presenting with exacerbations of asthma and chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. Anaesthesia 2007; 62, 1: 34-42.

8.    Dorfman T.A., Shipley E.R., Burton J.H., Jones P., Mette S.A.: Inhaled heliox does not benefit ED patients with moderate to severe asthma. Am J Emerg Med 2000; 18: 495-497.

9.    Henderson S.O., Acharya P., Kilaghbian T., Perez J., Korn C.S., Chan L.S.: Use of heliox-driven nebulizer therapy in the treatment of acute asthma. Ann Emerg Med 1999; 33, 2: 141-146.

10.    Kass J.E., Terregino C.A.: The effect of heliox in acute severe asthma: a randomized controlled trial. Chest 1999; 116: 296-300.

11.    Kress J.P., Noth I., Gehlbach B.K. i wsp.: The utility of albuterol nebulized with heliox during acute asthma exacerbations. Am J Resp Crit Care Med 2002; 165: 1317-1321.

12.    Lee D.L., Hsu C.W., Lee H., Chang H.W., Huang Y.C.: Beneficial effects of albuterol therapy driven by heliox versus by oxygen in severe asthma exacerbation. Acad Emerg Med 2005; 12, 9: 820-827.

13.    Manthous C.A., Hall J.B., Caputo M.A., Walter J., Klocksieben J.M., Schmidt G.A., Wood L.D.: Heliox improves pulsus paradoxus and peak expiratory flow in nonintubated patients with severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 1995; Feb, 151 (2 Pt 1): 310-314.

14.    Rose J.S., Panacek E.A., Miller P.: Prospective randomized trial of heliox-driven continuous nebulizers in the treatment of asthma in the emergency department. J Emerg Med 2002; 22: 133-137.

15.    Xie L., Liu Y., Chen L., Hao F., Jin G., Zhao H.: Inhaling beta (2)-agonist with heliox-driven in bronchial asthma. Chin J Emerg Med 2003; 116: 1011-1015.

16.    Jadad A.R., Moore R.A., Carroll D., Jenkinson C., Reynolds D.J., Gavaghan D.J., McQuay H.J.: Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17, 1: 1-12.

17.    Andrews R., Lynch M.: Heliox in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Emerg Med J 2004; 21, 6: 670-675.

18.    Hess D.R.: Heliox and noninvasive positive-pressure ventilation: a role for heliox in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease? Respir Care 2006; 51: 6: 640-650.

19.    de Boisblanc B.P., DeBleiux P., Resweber S., Fusco E.E.: Randomized trial of the use of heliox as a driving gas for updraft nebulization of bronchodilators in the emergency treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Critical Care Medicine 2000; 28: 3177-3180.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Wojciech Barg 
Katedra i Zakład Fizjologii AM
50-368 Wrocław, ul Chałubińskiego 10
e-mail: wbarg@alergol.am.wroc.pl

Pracę nadesłano: 23.09.2008 r.
Przyjęto do druku: 24.10.2008 r