Alergologia Info, 2010,V,1; 30-34

Siarczan magnezu w zwiększonej dawce podawany dożylnie u pacjentów z zaostrzeniem astmy oskrzelowej – wyniki badania

Aneta Kowal1*, Bernard Panaszek1, Andrzej M. Fal1,2


1Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Alergologii Akademii Medycznej we Wrocławiu


2Katedra Zdrowia Publicznego Akademii Medycznej we Wrocławiu

Wstęp: Siarczan magnezu nie jest zalecanym lekiem do rutynowego stosowania w zaostrzeniach astmy oskrzelowej. Jednak w pewnych sytuacjach ciężkiego napadu astmy podanie dożylne pojedynczej dawki siarczanu magnezu jest celowe i zalecane przez Światową Strategię  Rozpoznawania, Leczenia i Prewencji Astmy (GINA, jakość danych A). Przeprowadzone w kilku ośrodkach na świecie pojedyncze randomizowane i kontrolowane placebo badania z podwójnie ślepą próbą dają jednak niejednoznaczne wyniki. W badaniach tych aplikowano dawki siarczanu magnezu, które nie przekraczały 2 g w bolusie. Było to postępowanie bezpieczne dla pacjentów, nieobciążone ryzykiem ciężkich powikłań. Wydaje się, że zwiększenie jednorazowej dawki magnezu do 6 g mogłoby poprawić skuteczność tego leku.

Celem pracy była ocena wpływu zastosowania dużej dawki magnezu w połączeniu ze standardową terapią na wyniki leczenia zaostrzenia astmy poprzez ocenę kliniczną, spirometryczną, gazometryczną oraz ocenę redukcji dawek leków stosowanych wyłącznie w terapii klasycznej (bez użycia magnezu).

Materiał i metody: W Klinice Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Alergologii przeprowadzono badanie kliniczne, prospektywne, randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby na grupach równoległych. Do badania byli włączani pacjenci z zaostrzeniem astmy oskrzelowej spełniający kryteria włączenia do badania. Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy i otrzymywali odpowiednio 6 g siarczanu magnezu w infuzji trwającej łącznie 270 min lub placebo (sól fizjologiczną). Leczenie  zaostrzenia astmy oparte było na zaleceniach GINA.

Wyniki: Do badania włączono 13 pacjentów z zaostrzeniem astmy oskrzelowej. Sześciu pacjentów otrzymało 6 g siarczanu magnezu we wlewie dożylnym, a siedmiu pacjentów wlew z soli fizjologicznej jako terapię dodaną do standardowego leczenia astmy, zgodnie z zaleceniami GINA. Wykładnikami poprawy klinicznej były: czas trwania zaostrzenia astmy do osiągnięcia FEV1 > 60% wartości należnej lub najlepszej dla chorego, utrzymujące się powyżej czterech godz., przyrost FEV1 i PEFR, spadek tachykardii i tachypnoe oraz ocena nasilenia duszności w skali Borga w 270 min od rozpoczęcia terapii Mg/placebo, a także zużycie salbutamolu i bromku ipratropium jako leków stosowanych doraźnie (ang. „rescue medications”).

Nie wykazano różnic istotnych statystycznie w ocenianych grupach pod względem opisanych parametrów.

Wnioski: Zastosowanie większej dawki magnezu w leczeniu zaostrzenia astmy oskrzelowej nie przyniosło korzyści w przeprowadzonym badaniu.

WSTĘP

Hipomagnezemia jest stosunkowo częstym zaburzeniem elektrolitowym, szczególnie wśród pacjentów hospitalizowanych z powodu zaostrzenia astmy oskrzelowej. Dodatkowo stosowane w ciężkim napadzie astmy leki, takie jak adrenalina i salbutamol przyczyniają się do spadku stężenia magnezu w surowicy. Zakres normy stężeń magnezu w surowicy wynosi od 0,8 do 1,0 mmol/L (1,9–2,5 mg/dl).  Wewnątrzkomórkowa zawartość magnezu lepiej odzwierciedla homeostazę tego jonu w ustroju niż poziom w surowicy, ale do tej pory nie wypracowano powszechnie dostępnych metod analiz laboratoryjnych.

Głównym narządem regulującym homeostazę magnezu w organizmie są nerki, a wydalanie nerkowe jest zależne od stężenia jonu w surowicy. Najważniejszą przyczyną hipermagnezemii jest niewydolność nerek, szczególnie gdy zażywane są jednocześnie leki zawierające magnez. Trudno jest wywołać hipermagnezemię u człowieka z prawidłową funkcją nerek. Umiarkowany wzrost stężenia magnezu jest bezpieczny dla organizmu (może wywołać nudności, wymioty, zaczerwienienie skóry, hipotensję, spadek siły mięśniowej, zmiany w EKG), a dopiero znaczny jego wzrost – powyżej 5 mmol/L – może powodować niebezpieczne objawy kliniczne (takie jak arefleksja czy porażenie oddychania). Dawka powyżej 12,5 mmol/L grozi zatrzymaniem krążenia [1]. Magnez jest kationem modulującym kurczliwość komórek mięśni gładkich różnych tkanek: hipomagnezemia prowadzi do skurczu, a hipermagnezemia do ich rozkurczu. W stanach niedoboru magnezu dochodzi do wzrostu pobudliwości komórek mięśni gładkich oskrzeli i ich skurczu. Podanie magnezu może procesy te odwrócić. Magnez fizjologicznie reguluje również napływ wapnia do komórek mięśni gładkich. Niedobór magnezu może powodować zaburzenia w usuwaniu wapnia z komórek. Efektem wzrostu stężenia wapnia zjonizowanego w cytozolu jest uwalnianie mediatorów reakcji alergicznej (histaminy, PGD2) przez mastocyty i bazofile oraz acetylocholiny przez zakończenia nerwów cholinergicznych, co prowadzi do skurczu mięśni gładkich [2].

Światowa Strategia Rozpoznawania, Leczenia i Prewencji Astmy (GINA) nie zaleca rutynowego stosowania dożylnego siarczanu magnezu w zaostrzeniach astmy oskrzelowej. Korzyści z zastosowania tego leku, zwykle w postaci pojedynczego wlewu 2 g w ciągu 20 min mogą odnieść dorośli chorzy z ciężkim zaostrzeniem astmy (z FEV1 25–30% wartości należnej przy przyjęciu), dorośli i dzieci nieodpowiadający na leczenie początkowe oraz dzieci, u których FEV1 nie wzrasta >60% wartości należnej po pierwszej godzinie leczenia (jakość danych A) [3].

Podkreślić należy bezpieczeństwo leczenia magnezem, gdyż w żadnym z przeprowadzonych badań klinicznych nie obserwowano zagrażających życiu objawów ubocznych. Najczęściej pojawiały się przelotne zaczerwienienia skóry, uczucie ciepła, pieczenie w miejscu wkłucia. W badaniach aplikowano dawki magnezu, które nie przekraczały 2 g w bolusie. Wydawało się celowe zwiększenie jednorazowej dawki magnezu do 6 g, aby uzyskać większą skuteczność tego leku. Dane z piśmiennictwa wyraźnie wskazywały, że jest to dawka bezpieczna, która jednocześnie może zapewnić większą skuteczność leku.

Celem pracy była ocena wpływu zastosowania dużej dawki magnezu w połączeniu ze standardową terapią na wyniki leczenia zaostrzenia astmy.

MATERIAŁ I METODY

W Klinice Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Alergologii przeprowadzono badanie kliniczne, prospektywne, randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby na grupach równoległych. Do badania włączono 13 pacjentów z zaostrzeniem astmy oskrzelowej, rozpoznawanej od co najmniej sześciu miesięcy, którzy podpisali zgodę na udział w badaniu klinicznym. Kryteriami wyłączenia były: hipermagnezemia (poziom magnezu w surowicy powyżej 2,0 mmol/L), ciężkie zaburzenia elektrolitowe (hipokalcemia poniżej 2,0 mmol/L, hiperkaliemia powyżej 5,0 mmol/L), konieczność wentylacji mechanicznej, przewlekła obturacyjna choroba płuc, zapalenie płuc, palenie papierosów (powyżej 10 paczkolat), ciężkie choroby układowe (niewydolność krążenia – powyżej NYHA III), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, tj. ciśnienie skurczowe powyżej 180 mmHg lub/i ciśnienie rozkurczowe powyżej 100 mmHg, niewydolność nerek z poziomem kreatyniny >1,5 mg/dl, niewyrównana cukrzyca z glikemią > 200 mg% i HbA1 > 8%, niewydolność wątroby, choroba nowotworowa, choroby psychiczne, ciąża i laktacja.

Pacjenci włączeni do badania otrzymywali odpowiednio 6 g MgSO4 lub placebo podawane zgodnie z zasadą podwójnie ślepej próby:

1) Grupa badana: 2g MgSO4 w 50 ml 0,9% NaCl w infuzji trwającej 30 min, a następnie 4 g MgSO4 w 100 ml 0,9% NaCl w infuzji trwającej 240 min.

2) Grupa kontrolna: 50 ml 0,9% NaCl w infuzji trwającej 30 min, a następnie 100 ml 0,9% NaCl w infuzji trwającej 240 min.

Leczenie  zaostrzenia astmy oparte było na zaleceniach GINA. Dla potrzeb badania leczenie zostało podzielone na dwa etapy: pierwszy trwał do czasu osiągnięcia FEV1 > 70 % wartości należnej lub najlepszej dla chorego, utrzymującego się min. cztery godz., po czym następował drugi etap leczenia zaostrzenia. W drugim etapie nadal była stosowana tlenoterapia bierna w zależności od potrzeb, natomiast redukcje dawek stosowanych leków oraz wprowadzanie nowych leków były zależne od osiągniętych wartości FEV1.

Oceniane były wykładniki poprawy klinicznej, takie jak: czas trwania zaostrzenia astmy do osiągnięcia FEV1 >60% wartości należnej lub najlepszej dla chorego, utrzymujące się powyżej czterech godzin, przyrost FEV1 i PEFR, spadek tachykardii i tachypnoe w 270 min od rozpoczęcia terapii Mg/placebo, zużycie salbutamolu i bromku ipratropium jako leków stosowanych doraźnie (ang. „rescue medications”). Pomiary spirometryczne (PEF, FEV1) wykonywane były przy pomocy elektronicznego pefomierza – PiKo1. Stężenia magnezu oznaczane były w krwi pełnej i w surowicy równolegle metodą spektofotometryczną.

WYNIKI

Wśród 13 włączonych do badania pacjentów sześciu otrzymało wlew z magnezu, a siedmiu – placebo. Uzyskane dane zostały zebrane, usystematyzowane i wstępnie przeanalizowane z zastosowaniem narzędzi arkusza kalkulacyjnego Excel. Do analizy wykorzystano pakiet Statistica 8.0 PL. Przyjęto za istotny statystycznie poziom p < 0,05. Zastosowany na wstępie test W Shapiro–Wilka odrzucił przy przyjętym poziomie istotności hipotezę o normalności rozkładów badanych zmiennych. Spowodowało to konieczność stosowania do dalszych badań testów nieparametrycznych. Zastosowano odpowiednio test kolejności par Wilcoxona i test U-Manna–Whitneya.

Porównanie obu grup pod względem wstępnego wyniku PEF (w l/s i %), FEV1 (w l i %), oceny duszności w skali Borga, częstości rytmu serca oraz częstości oddechów, a także poziomu magnezu w surowicy i w krwi pełnej nie miało cech istotności statystycznej.

W 270. minucie badania porównywano osiągnięte w obu grupach wyniki PEF, FEV1, częstości rytmu, częstości oddechów, ocenę nasilenia duszności w skali Borga, a także osiągnięte poziomy magnezu w surowicy i w krwi pełnej. Obie grupy nie różniły się między sobą w sposób istotny statystycznie.

Oceniony czas potrzebny do uzyskania FEV1 > 60% należnej również nie różnił się statystycznie pomiędzy oboma grupami. Zastosowane intensywne leczenie zaostrzenia astmy, dostosowane do parametrów spirometrycznych w obu grupach było wystarczające i chorzy nie wymagali stosowania dodatkowych leków (ang.  „rescue medications”).

DYSKUSJA

Pozytywny wpływ magnezu na przebieg zaostrzenia astmy znany był od dawna. W 1912 roku Trendelenburg stwierdził rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli w obecności magnezu. W 1938 roku Haury wykazał rozkurczowy wpływ magnezu na skurcz oskrzeli wywołany pilokarpiną, histaminą i chlorkiem baru u świnek morskich [4]. McNamara w 1989 roku doniósł, że wlew MgSO4 u pacjenta z niewydolnością oddychania w przebiegu napadu astmy poprawił na tyle stan chorego, że uniknął on intubacji i wentylacji mechanicznej [5].

W ostatnich latach przeprowadzono kilka randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z użyciem siarczanu magnezu jako terapii uzupełniającej w leczeniu napadu astmy oskrzelowej. Skobeloff i wsp. podając chorym ze średnim i ciężkim zaostrzeniem astmy 1,2 g MgSO4 lub 50 ml soli fizjologicznej, wykazał istotny statystycznie wzrost PEF w 90. minucie badania w grupie magnezu [6].

W kolejnych badaniach przeprowadzonych przez Green i wsp. [7] oraz Bloch i wsp. [8] podawano chorym dożylnie 2 g MgSO4 lub sól fizjologiczną przez 20 min. W pierwszym badaniu nie potwierdzono jednak korzystnego działania magnezu.
Autorzy drugiego badania analizując wyniki zauważyli, że pacjentów z nasilonym skurczem oskrzeli (FEV1<25% wartości należnej) charakteryzowała znamienna statystycznie poprawa, podczas gdy pacjenci z FEV1>25% wartości należnej nie odnosili korzyści z takiego leczenia. Podobny rezultat uzyskał Silverman i wsp. [9].

Wyniki przeprowadzonych badań nie dają jednoznacznej odpowiedzi na pytanie o skuteczność stosowania siarczanu magnezu jako terapii uzupełniającej w leczeniu napadu astmy oskrzelowej. Rozbieżności potwierdziły dwie metaanalizy [10, 11]  prezentujące omawiane badania. 

Podstawowym ograniczeniem w zastosowaniu magnezu w leczeniu stanu astmatycznego jest obawa przed jego przedawkowaniem. Dużym problemem jest także ustalenie dawki i schematu podawania magnezu w leczeniu uzupełniającym. Magnez jest szybko usuwany z przestrzeni naczyniowej przez nerki. Wymiana komórkowa jest wolna, niewykluczone więc, że korzystniejszy mógłby być wlew ciągły lub powtarzanie dawek dla pokrycia deficytu komórkowego. Zastosowany w badaniu schemat leczenia – wlew dożylny siarczanu magnezu trwający 270 min, miał przynieść korzyść związaną z poprawą uzupełniania niedoborów wewnątrzkomórkowych magnezu. Niestety, wyniki badania nie wykazały korzyści z takiego postępowania. Badanie jednak zostało przeprowadzone na małej próbie (13 pacjentów), co musi mieć wpływ na analizę statystyczną wyników.

WNIOSKI

Odnosząc się do zaleceń GINA dotyczących podawania magnezu zaostrzeniu astmy, wyniki przeprowadzonego badania wskazują na brak korzyści z dalszego zwiększania dawki magnezu. Podanie 6 g siarczanu magnezu we wlewie dożylnym nie wpłynęło w sposób istotny statystycznie na parametry poprawy efekty terapeutycznego.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO


1.    Reinhart R.A.: Magnesium metabolism: a review with special reference to the relationship between intracellular content and serum levels. Arch Intern Med 1988; 148: 2415-2420.

2.    Mathew R., Altura B.M.: Magnesium and the lungs. Magnesium 1988; 7 (4): 173-187.

3.    Światowa Strategia Rozpoznawania, Leczenia i Prewencji Astmy. Raport NHLBI/WHO. Medycyna Praktyczna, wyd. specjalne, aktualizacja 2008.

4.    Haury V.G.: The bronchodilatator action of magnesium and its antagonistic action (dilatator action) against pilocarpine, histamine and barium chloride. J Pharmac Exp Ther 1938; 64: 58-64.

5.    McNamara R.M., Spivey W.H., Skobeloff E. i wsp.: Intravenous magnesium sulfate in the management of acute respiratory failure complicating asthma. Ann Emerg Med 1989; 18 (2): 197-199.

6.    Skobeloff E.M., Spivey W.H., McNamara R.M. i wsp.: Intravenous magnesium sulfate for the treatment of acute asthma in the emergency department. JAMA 1989; 262 (9): 1210-1213.

7.    Green S.M., Rothrock S.G.: Intravenous magnesium for acute asthma: failure to decrease emergency treatment duration or need for hospitalization. Ann Emerg Med 1992; 21 (3): 260-265.

8.    Bloch H., Silverman R., Mancherje N. i wsp.: Intravenous magnesium sulfate as an adjunct in the treatment of acute asthma. Chest 1995; 107 (6): 1576-1581.

9.    Silverman R.A., Osborn H., Runge J. i wsp.: Acute Asthma/Magnesium Study Group: IV magnesium sulfate in the treatment of acute severe asthma: a multicenter randomized controlled trial. Chest 2002; 122 (2): 489-497.

10.    Rowe B.H., Bretzlaff J.A., Bourdon C. i wsp.: Intravenous magnesium sulfate treatment for acute asthma in the emergency department: a systematic review of the literature. Ann Emerg Med 2000; 36 (3): 181-190.

11.    Alter H.J., Koepsell T.D., Hilty W.M.: Intravenous magnesium as an adjuvant in acute bronchospasm: a meta-analysis. Ann Emerg Med 2000; 36 (3): 191-197.

..............................................................................................................................................................

Praca powstała dzięki grantowi uczelnianemu AM ST3.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Aneta Kowal

Klinika Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Alergologii AM
ul. Traugutta 57/59,
50-417 Wrocław
tel.: +48 71 733 24 00
e-mail: aneta.e.kowal@gmail.com

Pracę nadesłano: 05.02.2010 r.
Przyjęto do druku: 09.02.2010 r.