Alergologia Info, 2010,V,1; 5-11

Wziewne glikokortykosteroidy w monoterapii astmy oskrzelowej

Andrzej M. Fal*1, Robert Pawłowicz2


1Zakład Alergologii, Katedra Zdrowia Publicznego, Akademia Medyczna we Wrocławiu


2Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Alergologii, Akademia Medyczna we Wrocławiu

Głównym celem leczenia astmy jest osiągnięcie i utrzymanie kontroli klinicznej. Leki przeciwastmatyczne dzieli się na leki kontrolujące i leki stosowane doraźne. Leki kontrolujące przyjmuje się codziennie, przewlekle, w celu utrzymania klinicznej kontroli choroby, głównie dzięki ich działaniu przeciwzapalnemu. Są to glikokortykosteroidy wziewne (wGKS) i stosowane ogólnoustrojowo leki przeciwleukotrienowe, długo działające β2-mimetyki (LABA) w połączeniu z wGKS. Leki doraźne są przyjmowane w razie potrzeby w celu szybkiego zniesienia objawów wynikających ze skurczu oskrzeli. Należą do nich szybko działające β2-mimetyki wziewne (RABA) oraz wziewne leki cholinolityczne. Pojawienie się na rynku preparatów, które łączą w jednym inhalatorze wGKS i LABA zwiększyło efektywność leczenia astmy oraz spowodowało powstanie nowych strategii leczenia (np. terapia SMART). W dalszym ciągu jednak istnieją ważne wskazania do leczenia wGKS w monoterapii. Według obowiązujących wytycznych (GINA) należą do nich: lżejsze postacie astmy oskrzelowe (leczenie stopnia 1, 2; wg klasyfikacji ciężkości: astma epizodyczna i przewlekła łagodna). Bardzo ważną rolę odgrywa monoterapia wGKS w leczeniu u małych dzieci (poniżej piątego roku życia). Stosowanie w tych przypadkach preparatów zawierających dwa leki w jednym inhalatorze nie jest uzasadnione, po pierwsze ze względu na nieco odmienny obraz patofizjologiczny astmy dziecięcej, po wtóre ze względu na profil bezpieczeństwa LABA. Kolejnym, istotnym wskazaniem do używania inhalatora zawierającego jedynie wGKS jest uzupełnianie dawek wGKS w terapii kombinowanej, szczególnie preparatem zawierającym salmeterol. Podsumowując, wprowadzenie do terapii astmy wziewnych preparatów kombinowanych nie eliminuje monoterapii wGKS. W każdym przypadku lekarz powinien rozważyć, która z opcji terapeutycznych jest dla pacjenta najwłaściwsza.

Astma jest chorobą znaną od tysiącleci. Pierwszy opis jej objawów można znaleźć już w papirusach pochodzących ze starożytnego Egiptu (ok. 1500 r. p.n.e.). Dopiero jednak badania przeprowadzone w ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat pozwoliły nam zbliżyć się do poznania istoty tej choroby i – co jest z tym nierozerwalnie związane – znacznie skuteczniej i bezpieczniej leczyć dotkniętych nią ludzi. W świetle obecnej wiedzy astma jest definiowana jako przewlekła choroba zapalna dróg oddechowych. Leczenie ukierunkowane jest zatem głównie na opanowanie tego stanu zapalnego [1, 2]. Głównym celem leczenia astmy jest osiągniecie i utrzymanie kontroli klinicznej, rozumianej jako całkowite (lub niemal całkowite) wyeliminowanie objawów chorobowych.

Leki przeciwastmatyczne można podzielić na dwie główne grupy: leki kontrolujące i leki stosowane doraźne. Leki kontrolujące przyjmuje się codziennie, przewlekle, w celu utrzymania klinicznej kontroli choroby. Są to przede wszystkim leki o działaniu przeciwzapalnym: glikokortykosteoidy wziewne (wGKS) i stosowane ogólnoustrojowo leki przeciwleukotrienowe, długo działające β2-mimetyki (LABA) w połączeniu z glikokortykosteroidami wziewnymi, teofilina w postaci o przedłużonym działaniu, kromony, przeciwciała anty-IgE. Leki doraźne są przyjmowane w razie potrzeby w celu szybkiego zniesienia objawów wynikających ze skurczu oskrzeli. Należą do nich: szybko działające β2-mimetyki wziewne (ang. „rapid acting β2-agonists” – RABA), wziewne leki przeciwcholinergiczne, krótko działające preparaty teofiliny [1, 2]. Stosunkowo duża ilość leków o różnych mechanizmach działania sprawia, że powszechne jest stosowanie ich w różnych połączeniach. Najbardziej naturalnym wyborem jest stosowanie wGKS wraz z LABA. Skuteczność takiego leczenia pokazało wiele badań, m.in. praca Pauwelsa i wsp. (Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy – FACET) [3].

W ostatnim okresie pojawiły się połączenia wGKS i LABA w jednym inhalatorze, co znacznie poprawiło przestrzeganie zaleceń lekarzy przez pacjentów („compliance”) oraz – w konsekwencji – efektywność leczenia. Pojawiły się również nowe koncepcje terapii. Połączenie szybko i długo działającego β2-mimetyku (formoterolu) z wGKS w jednym inhalatorze zaowocowało powstaniem koncepcji stosowania takiego preparatu w stałych, regularnych dawkach jako leku kontrolującego i podtrzymującego remisję choroby przy dodatkowy stosowaniu go doraźnie, w razie potrzeby, jako leku przerywającego napady duszności astmatycznej. Obecnie dobrze udokumentowana jest terapia o akronimie SMART (Symbicort® as Maintenace And Reliever Therapy). Przeprowadzone badania wykazały jej skuteczność u pacjentów z umiarkowaną i ciężką astmą. Okazało się, że pacjenci leczeni w ten sposób mieli lepsze parametry funkcji płuc (PEF, FEV1), mniej objawów choroby, mniejsze ryzyko wystąpienia zaostrzeń, krótszy i bardziej łagodny ich przebieg, mniejszą liczbę hospitalizacji w porównaniu do „tradycyjnych” schematów leczenia [4–7].

Nowe metody leczenia, mimo że bardzo obiecujące, nie są przeznaczone do stosowania we wszystkich sytuacjach klinicznych. Ograniczenia wynikają z jednej strony z rejestracji (np. SMART może być stosowany u pacjentów od 18. roku życia), z drugiej zaś z powszechnie przyjętych międzynarodowych wytycznych (np. GINA zaleca stosowanie LABA, a w konsekwencji preparatów łączonych dopiero od 3. stopnia terapii). Wskazuje to jednoznacznie, że w dalszym ciągu monoterapia wGKS odgrywa istotną rolę w terapii astmy oskrzelowej w części przypadków.

Stosowanie terapii SMART wymaga większej świadomości chorego dotyczącej samej choroby i metod jej leczenia. Przekraczanie dozwolonych dawek w przypadku terapii SMART, czy próba stosowania jakichkolwiek dodatkowych inhalacji innego preparatu łączonego (salmeterol/flutikazon) mogą prowadzić do wystąpienia objawów niepożądanych, a nawet toksycznych. Dotyczy to szczególnie dawek LABA, z których tylko formoterol przejawia korzystny profil dawka–odpowiedź ze względu na większą skuteczność [8]. Bezpieczeństwo formoterolu udowodniono do dawki 54 mcg na dobę, co odpowiada 12 inhalacjom preparatu złożonego zawierającego 4,5 mcg/dawkę lub sześciu inhalacjom preparatu zawierającego 9 mcg/dawkę. W przypadku salmeterolu już podanie dawki większej niż stosowana standardowo (dwa razy dziennie po 50 mcg)  może spowodować pojawienie się objawów ubocznych. Stąd też w przypadku, gdy chory leczony preparatem kombinowanym potrzebuje większej dawki GKS niż wynikająca z liczby inhalacji dozwolonych na dobę (12 niskiej dawki formoterol/budezonid lub 2 salmeterol/flutikazon) należy użyć dodatkowego inhalatora z samym GKS lub przejść na leczenie w dwóch oddzielnych inhalatorach.

Astma sporadyczna jest zazwyczaj mało uciążliwa dla pacjentów. Objawy pojawiają się tu rzadziej niż raz w tygodniu, objawy nocne nie częściej niż dwa razy w miesiącu, zaostrzenia są krótkotrwałe, a pomiędzy nimi chory nie odczuwa jakichkolwiek objawów astmy. Parametry funkcji płuc FEV1 i PEF mają stale wartości powyżej 80% wartości należnej, a ich zmienność jest mniejsza niż 20% [2]. U chorych w tym stopniu zaawansowania choroby nie powinno się stosować preparatów skojarzonych, zaleca się jedynie stosowanie przez pacjentów doraźnie RABA wziewnych [2]. Jeżeli dochodzi do pogorszenia kontroli astmy, a więc występują zaostrzenia w ostatnich 12 miesiącach, pojawiają się objawy nocne, przebudzenia z powodu duszności, ograniczenie aktywności życiowej, objawy dzienne w czasie ostatnich dwóch tygodni, pojawia się potrzeba doraźnego przyjmowania leków przerywających duszność, wartości PEF lub FEV1 znajdują się poza granicami normy, oznacza to, że astma jest źle kontrolowana i prawdopodobnie niewłaściwie była traktowana jako astma epizodyczna. Zgodnie z GINA wymaga to zwiększenia intensywności leczenia do stopnia co najmniej 2. Astma zaś prawdopodobnie spełnia (według starej klasyfikacji) kryteria astmy przewlekłej łagodnej, która charakteryzuje się występowaniem objawów częściej niż raz w tygodniu, ale rzadziej niż raz dziennie, zaostrzenia mogą utrudniać sen oraz dzienną aktywność, objawy nocne występują częściej niż dwa razy w miesiącu. Jeżeli chodzi o parametry funkcji płuc to FEV1 i PEF powinny być większe niż 80% wartości należnej, a ich zmienność nie powinna przekraczać 20–30% [2].

Dostępne konsensusy towarzystw naukowych i komitetów międzynarodowych są najczęściej zgodne co do ogólnych schematów leczenia takich pacjentów. W astmie sporadycznej zalecają jedynie podawanie doraźnych leków zwalczających napady duszności. Lekami z wyboru – jak wspomniano powyżej – są RABA, w pewnych przypadkach możliwe jest rozważenie zastosowania alternatywnych leków, np.: wziewnego leku przeciwcholinergicznego, doustnego krótko działającego β2-mimetyka czy krótko działającego preparatu teofiliny. W przypadku dwóch ostatnich alternatyw trzeba się liczyć z dłuższym czasem od chwili podania do początku działania oraz z możliwością wystąpienia większych ilości działań niepożądanych.

Coraz częściej dyskutowana jest kwestia astmy chwiejnej, która na co dzień podobna jest do astmy epizodycznej, natomiast jej przebieg często różnicuje się i występują trudne do przewidzenia, nierzadko bardzo ciężkie napady duszności. Pojawiają się także długo trwające zaostrzenia np. w czasie całego okresu pylenia (u osób z uczuleniem na pyłki). Z tego względu niektórzy badacze poddają w wątpliwość sens wydzielania takiej grupy wśród astmatyków i postulują zmianę dotychczasowej klasyfikacji [9]. Podobne podejście prezentują także polscy eksperci – autorzy wytycznych leczenia astmy Polskiego Towarzystwa Alergologicznego i Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc z 2008 roku [2]. Zalecają oni w sytuacjach przewlekającego się okresu występowania objawów w wyniku ekspozycji na alergen stosowanie monoterapii (małych dawek wGKS). 

Monoterapia wGKS utrzymuje swą niekwestionowaną pozycję w leczeniu astmy w drugim stopniu (GINA 2006–2008; wcześniej astma przewlekła łagodna, lekka). Zarówno konsensus GINA, jak i polskie wytyczne zgodnie zalecają w tej grupie pacjentów stosowanie regularnie leków kontrolujących przebieg choroby (wGKS) oraz doraźnych, przerywających ataki duszności (RABA). Najbardziej skutecznymi wśród leków kontrolujących w astmie oskrzelowej są wGKS. Liczne badania wykazały, że zmniejszają one nasilenie procesu zapalenia alergicznego, toczącego się w oskrzelach, co przekłada się na poprawę kliniczną, w szczególności na złagodzenie objawów. Poprawiają jakość życia i parametry czynności płuc; stosowane długo zmniejszają nadreaktywność oskrzeli, ciężkość i częstość zaostrzeń oraz umieralność z powodu astmy [10–13]. Nie wpływają jednak na historię naturalną astmy, przynajmniej w dawkach obecnie zalecanych.

Przeprowadzono wiele badań dotyczących leczenia chorych z przewlekłą łagodną astmą, m.in. badanie znane pod akronimem START (The Inhaled Steroid Traetment as Regular Therapy in Early Astma). Badanie to składało się z dwóch części: pierwsza, trzyletnia, z randomizacją, podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo, druga – trwająca dwa lata, przeprowadzona na zasadzie próby otwartej. Łącznie w całym projekcie uczestniczyło ponad 7 tys. pacjentów z 32 krajów z rozpoznaną niedawno i nieleczoną wcześniej GKS astmą w 2. stopniu ciężkości [14] . W tym stadium badania chorzy byli zrandomizowani do dwóch grup. Jedna otrzymywała budezonid (400 mcg/dobę), a druga placebo. Poza tym wszyscy kontynuowali swoje leczenie astmy, które otrzymywali przed włączeniem do badania. Pacjenci przyjmujący wGKS mieli mniej ciężkich zaostrzeń astmy (117 vs. 198), dłuższy czas do pierwszego zaostrzenia oraz więcej dni wolnych od objawów, większy FEV1 mierzony przed podaniem bronchodilatatora, przyjmowali mniej systemowych GKS oraz wykazywali mniejsze zapotrzebowanie na inne leki potrzebne do kontroli astmy w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Po następnych dwóch latach ostateczne wyniki całego pięcioletniego badania zostały opublikowane przez Busse i wsp. [15] i generalnie pozostawały w zgodzie z tymi otrzymanymi po analizie pierwszej części. Tak więc w długim okresie obserwacji (pięć lat) dodanie do leczenia samego wGKS znacząco zwiększyło ogólną efektywność terapii. Zmniejszenie zapotrzebowania na przyjmowanie innych leków przeciwastmatycznych w celu utrzymania kontroli choroby potwierdza, że monoterapia wGKS jest skutecznym i bezpiecznym sposobem leczenia astmy w stopniu 2.

Monoterapia wGKS odgrywa także kluczową rolę w leczeniu astmy u dzieci. Astma jest jedną z najczęstszych przewlekłych chorób występujących u dzieci i jedną z najczęstszych przyczyn hospitalizacji małych pacjentów, wizyt w oddziałach ratunkowych oraz absencji w szkole [16]. Początek choroby najczęściej ma miejsce we wczesnym dzieciństwie, przy czym występuje wcześniej u chłopców niż u dziewczynek [17, 18]. Atopia jest obecna u większości chorych na astmę dzieci powyżej trzeciego roku życia, a uczulenie na specyficzne alergeny jest w tej grupie wiekowej najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju astmy [19].

W astmie oskrzelowej u dzieci duży wpływ na charakterystykę objawów, diagnostykę oraz leczenie ma wiek. Zwykle wyróżnia się dwie grupy: do lat pięciu i powyżej piątego roku życia. Zasady leczenia oraz stosowane leki w drugiej z wymienionych grup nie różnią się znacznie od stosowanych u dorosłych. Szczególnego podejścia wymagają natomiast najmłodsze dzieci. U tych pacjentów bardzo duże i podstawowe znaczenie ma monoterapia wGKS, które charakteryzują się wysoką skutecznością oraz względnie dużym bezpieczeństwem. Przeprowadzone badania wykazały pozytywny wpływ wGKS na poprawę parametrów funkcji płuc, zmniejszenie nasilenia objawów, liczby zaostrzeń, ilości stosowanych innych leków w celu osiągnięcia kontroli choroby oraz wzrost liczby dni wolnych od objawów choroby [20–23]. Badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania wGKS dotyczyły głównie dzieci powyżej piątego roku życia, niemniej jednak dostępne dane wskazują, że terapeutyczne dawki tych leków są względnie bezpieczne i korzyści z ich stosowania znacznie przewyższają ryzyko związane z ewentualnym pojawieniem się objawów ubocznych [20]. Generalnie nie zaobserwowano pojawiania się poważnych objawów ogólnoustrojowych w trakcie leczenia małymi dawkami wGKS i uważa się je za bezpieczne [20]. Również miejscowe objawy niepożądane, takie jak chrypka czy kandydoza błon śluzowych, są u tych pacjentów rzadkie [24]. Jest jednak oczywistym, że wraz ze zwiększaniem stosowanych dawek ryzyko pojawienia się objawów ubocznych zarówno miejscowych, jak i ogólnych wzrasta [20, 25].

Długodziałające β2-mimetyki salmeterol i formoterol wykazywały działanie bronchodilatacyjne także u dzieci, jednak ze względu na małą ilość badań przeprowadzonych z tymi lekami u małych dzieci ich działanie lecznicze oraz bezpieczeństwo pozostają ciągle niewiadomą. Stąd też wytyczne zarówno GINA, jak i PRACTALL nie zalecają ich stosowania u tych pacjentów [20, 25]. Ponadto należy pamiętać, że charakter zapalno-skurczowy astmy oskrzelowej przesuwa się wyraźnie w kierunku zapalnym u dzieci najmłodszych, co jest kolejnym przeciwwskazaniem stosowania LABA w tej grupie, a zachętą do włączania leków blokujących receptor LT1 w celu wzmocnienia przeciwzapalnego działania wGKS. Wszystkie te zastrzeżenia przenoszą się wprost na stosowanie preparatów łączących GKS i LABA w jednym inhalatorze w grupie dzieci najmłodszych, aczkolwiek wg PRACTALL tego typu preparaty mogłyby być zarejestrowane dla dzieci powyżej czwartego roku życia [25].

Innym ograniczeniem stosowania preparatów łączonych jest fakt, że są one dostępne na polskim rynku głównie w formie inhalatorów proszkowych. Stanowi to barierę w używaniu ich przez dzieci poniżej piątego roku życia, a w szczególności poniżej drugiego roku życia. Wytyczne leczenia astmy u dzieci zdecydowanie zalecają w tych przedziałach wiekowych przyjmowanie leków z inhalatorów typu pMDI z zastosowaniem tuby (spacera, komory inhalacyjnej) zaopatrzonej w maskę u młodszych oraz w maskę lub ustnik u starszych dzieci [20, 25]. We wszystkich przedziałach wiekowych dopuszczalne jest również stosowanie nebulizatorów [20, 25]. Stosowanie inhalatorów proszkowych jest zalecane natomiast u dzieci powyżej pietego roku życia [25].

Oczywistym i głównym celem leczenia w każdym przedziale wiekowym jest osiągnięcie i utrzymanie kontroli za pomocą jak najmniejszej dawki oraz liczby zastosowanych leków. Terapię powinno się rozpoczynać od małych dawek wGKS (np: budezonid 100 mcg/dobę, flutikazon 100 mcg/dobę; pMDI+tuba) i kontynuować co najmniej przez trzy miesiące. Dopiero po tym czasie można oceniać skuteczność leczenia. Jeżeli nie uda się osiągnąć zakładanych efektów, można dodać lek antyleukotrienowy – obecnie GINA nie zaleca podwajania dawki wGKS ze względu na niską skuteczność takiej strategii. Gdy dalej astma jest źle kontrolowana, należy postępować zgodnie z obrazem klinicznym stopnia kontroli astmy, mając świadomość, że rozpoczęliśmy leczenie zgodne z trzecim stopniem. Oczywiście, przed każdą zmianą terapii konieczna jest weryfikacja przestrzegania zaleceń lekarskich, techniki przyjmowania leków ewentualnie weryfikacja rozpoznania choroby.

Reasumując, wprowadzenie do terapii astmy oskrzelowej wziewnych preparatów łączących w jednym inhalatorze wGKS oraz LABA jest istotną zmianą w terapii astmy oskrzelowej, zdecydowanie poprawiającą compliance pacjenta, w szczególności w odniesieniu do glikokortykosteroidów. Szczególnie duże nadzieje należy wiązać z elastycznym stosowaniem połączenia zawierającego formoterol, o czym była mowa powyżej. Pomimo tych zmian należy pamiętać, że podstawą leczenia astmy, wynikającą z etiopatogenezy tej choroby, jest i najprawdopodobniej pozostanie w najbliższej przyszłości leczenie preparatami przeciwzapalnymi, przede wszystkim wGKS.

W wielu wskazaniach dyskutowanych w tym artykule monoterapia wGKS pozostaje zawsze bardzo atrakcyjnym, a czasami jedynym dozwolonym sposobem leczenia. Dotyczy to szczególnie leczenia dzieci oraz lżejszych postaci astmy (stopień 1. i 2. ciężkości choroby), gdzie nie ma potrzeby stosowania politerapii, a stosowanie preparatów zawierających dwa leki w jednym inhalatorze byłoby niepotrzebnym narażaniem chorego na możliwość wystąpienia objawów niepożądanych. Ponadto inhalacje samego wGKS są konieczne w celu uzupełniania pożądanej dla uzyskania kontroli astmy dawki GKS, w szczególności dla preparatów zawierających salmeterol, które nie mają elastyczności stosowania.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    www.ginaastma.org.

2.    Kruszewski J. (red.): Wytyczne Polskiego Towarzystwa Alergologicznego i Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc Dotyczące Postępowania w Astmie Oskrzelowej. Raport Panelu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Alergologicznego i Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc w Sprawie Postępowania w Astmie Oskrzelowej. Wydanie II, Inowrocław 2008.

3.    Pauwels R.A., Claes-Goran L., Postma D.S.., Tattersfield A.E., O’Byrne P., Barnes P.J.: Effect of Inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411.

4.    Rabe K.F., Pizzichini E., Stallberg B., Romero S., Balanzat A.M., Atienza T. i wsp.: Inhaler for Maintenance and Relief in Mild-to-Moderate Asthma a Randomized, Double-Blind Trial. Chest 2006; 129: 246-256.

5.    O’Byrne P.M., Bisgaard H., Godard P.P., Pistolesi M., Palmqvist M., Zhu Y. i wsp.: Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 2: 95-96.

6.    Rabe K.F., Atienza T., Magyar P., Larsson P., Jorup C., Lalloo U.G. : Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study. Lancet 2006; 9537: 707-708.

7.    Kuna P., Peters M.J., Manjra A.I., Jorup C., Naya I.P., Martınez-Jimenez I.P., Buhl R.: Effect of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy on asthma exacerbations. Int J Clin Pract 2007; 61: 725-736.

8.    Källström B.L., Sjöberg J., Waldeck B.: The interaction between salmeterol and β2-adrenoceptor agonists with higher efficacy on guinea-pig trachea and human bronchus in vitro. Br J Pharmacol 1994; 113 (3): 687-692.

9.    Stempel D.A.: The Myth of mild asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 89: 340-343.

10.    Junniper F.E., Kline P.A., Vanzieleghem M.A., Ramsdale E.H., O’Byrne P.M., Hargreave F.E.: Effect of long term treatment with an inhaleled corticosteroids (budesonide) on airway hyper-responsiveness and clinical asthma in nonsteroid-dependent asthmatics. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 832-836.  

11.    Jeffery P.K., Godfrey R.W., Adelroth E., Nelson F., Rogers A., Johansson S.A: Effects of treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular collagen in asthma. A aquantitative light and electron microscopic study. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 890-899. 

12.    Pauwels R.A., Claes-Goran L., Postma D.S., Tattersfield A.E., O’Byrne P., Barnes P.J.: Effect of Inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411.

13.    Suissa S., Ernst P., Benayoun S., Baltzan M., Cai B.: Low dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000; 343: 332-336.

14.    Pauwels R.A., Pedersen S., Busse W.W., Tan W.C., Chen Y.Z., Ohlsson S.V., Ullman A., Lamm C.J., O’Byrne P.M.: START Investigators Group: Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial. Lancet 2003; 9363: 1071-1076.

15.    Busse W.W.,  Pedersen S., Pauwels R.A., Tan W.C., Chen Y.Z., Lamm C.J.: The Inhaled Steroid Treatment A s Regular Therapy in Early Asthma (START) study 5-year follow-up: Effectiveness of early intervention with budesonide in mild persistent asthma. J Allergy Clin Immunology 2008; 5: 1167-1174.

16.    Masali M., Fabian D., Holt S., Beasley R.: The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy 2004; 59: 469-478.

17.    Bisgaard H., Szefler S.: Prevalence of asthma like symptoms in young children. Pediatr Pulmonol 2007; 42: 723-728.

18.    Martinez F.D. Wright A.L., Taussing I.M., Holberg C.J., Halonen M., Morgan W.J.: The Group Haelth Medical Associates. N Engl J Med 1995; 332: 133-138.

19.    Sly P.D., Boner A.I., Bjorksten B., Bush A., Custovic A., Eigenmann P.A. i wsp.: Early identification of atopy in the prediction of persistent asthma in children. Lancet 2008; 372: 1100-1106.

20.    www.ginasthma.org. Global Strategy for the diagnosis and management of asthma in children 5 years and younger.

21.    Guilbert T.W., Morgan W.J., Krawiec M., Lemanske R.F., Sarkness C., Szefler S.J. i wsp.: The prevention of early asthma in kids study: Design, rationale and methods for the Childhood Asthma Research and Education Network. Control Clin Trials 2004; 25: 286-310.

22.    Ilangovan P., Pedersen S., Godfrey S., Nikander K., Noviski N., Warner J.O.: Treatment of severe steroid dependent preschool asthma with nebulised budesonide suspension. Arch Dis Child 1993; 68: 356-359.

23.    Teper A.M., Colom A.J., Kofman C.D., Maffey A.F., Vidaurreta S.M., Bergada I.: Effects of inhaled fluticasone propionate in children less than 2 years old with recurrent wheezing. Pediatr Pulmonol 2004; 37:111-115.

24.    Szefler S.J., Baker J.W., Uryniak T., Goldman M., Silkoff P.E.: Comparative study of budesonide inhalation suspension and montelukast in young children with mild persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 1043-1050.

25.    Bacharier L.B., Boner A., Carlsen K.H., Eigenmann P.A., Getz M., Helms P.J. i wsp.: The  Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008: 63: 5-34.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Andrzej M. Fal

Zakład Alergologii,
Katedra Zdrowia Publicznego,
Akademia Medyczna we Wrocławiu
ul. Kazimierza Bartla 5
51-618 Wrocław
Tel.: +48 71 348 42 10, w. 153  
Fax: +48 71 345 93 24
e-mail: amfal@pro.onet.pl

Pracę nadesłano: 12.02.2010 r.
Przyjęto do druku: 10.03.2010 r.