Długodziałające β2-mimetyki (LABA) są jedną z najważniejszych klas leków służących do leczenia astmy. Obecnie znaczenie w praktyce lekarskiej mają tak naprawdę tylko dwie substancje z tej grupy: salmeterol i formoterol. Salmeterol osiąga maksimum działania po około 60 min, formoterol zaś już po 5 min.

Różnica ta jest spowodowana lipofilnością formoterolu. Obydwa leki wykazują długotrwałe działanie (około 12 godz.), przy czym niektóre prace sugerują dłuższe działanie salmeterolu [1, 2]. Salmeterol i inne LABA znajdują zastosowanie w leczeniu astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.

Celem leczenia astmy jest osiągnięcie i utrzymanie przez jak najdłuższy czas kontroli klinicznej choroby. aby tego dokonać stosuje się kilka grup leków [3]. Najbardziej skuteczne są tu glikokortykosteroidy, ponieważ ich działanie powoduje tłumienie procesu zapalnego, który leży u podstawy całego procesu patofizjologicznego, prowadzącego do powstawania astmy i jej uciążliwych objawów. Mimo, iż długodziałające β2-mimetyki (LABA) nie posiadają tej cechy, są bardzo istotną bronią w arsenale leków zwalczających astmę. Potwierdzają to wszystkie obecne wytyczne dotyczące leczenia astmy, które zaliczają je również do leków kontrolujących chorobę, przy czym należy je zawsze stosować łącznie z glikokortykosteroidami wziewnymi [3]. Można to robić, zalecając przyjmowanie pacjentom preparatów, w których obydwa leki występują łącznie w jednym inhalatorze lub w dwóch oddzielnych. Przyjmowanie wziewnych glikokortykosteroidów i długodziałającego β2-agonisty wpływa na ogólne zmniejszenie objawów (w tym także objawów nocnych), zmniejszenie zużycia szybkodziałających β2-mimetyków i poprawę czynności płuc, co sprawia, że szybciej większa liczba osób przy mniejszych dawkach glikokortykosteroidów osiąga stan kontroli klinicznej [4–7].

Jednym z pierwszych badań, które przyniosło niepodważalne dowody na skuteczność leczenia za pomocą wGKS łącznie z LABA, było badanie przeprowadzone przez Greening i wsp. [8]. W badaniu tym porównywano efekt leczenia skojarzonego długodziałającym β2-mimetykiem (salmeterol)
i glikokortykosteroidem wziewnym (beklometazon) w stosunku do monoterapii zwiększonymi dawkami wGKS (beklometazon) u przeszło 400 astmatyków, u których nie udawało się kontrolować astmy za pomocą samych wGKS. Poranne i wieczorne wartości PEF były istotnie statystycznie większe w grupie przyjmującej salmeterol z wGKS. W grupie tej odnotowano ponadto istotnie mniejszą dobową zmienność PEF, mniejszą ilość przyjmowanych interwencyjnie „na ratunek” krótkodziałających β2-mimetyków oraz poprawę w odniesieniu do objawów dziennych i nocnych. Co ważne, pomiędzy badanymi grupami nie występowały istotne różnice w występowaniu objawów niepożądanych.

Przykłady badań, które w pełni potwierdziły efektywność terapii skojarzonej salmeterolu z wGKS przytoczono wyżej, natomiast efekt ten dotyczy całej grupy długodziałających β2-mimetyków. Korzystny efekt połączenia formoterolu z glikokortykosteroidem wziewnym na częstość zaostrzeń astmy potwierdzony został również w badaniu OPTIMA (ang. Optimal Treatment for Mild Asthma). Dodanie formoterolu do 200 mcg budezonidu okazało się tu bardziej skuteczne w prewencji zaostrzeń niż podwojenie dawki glikokortykosteroidu [9].

Leki kontrolujące chorobę powinno się przyjmować regularnie, codziennie, bo tylko takie postępowanie może zapewnić trwałą kontrolę astmy, czyli stan, w którym nie występują objawy dzienne (≤ dwa w tygodniu), nocne, przebudzenia, zaostrzenia, nie ma konieczności przyjmowania leczenia doraźnego (≤ dwa w tygodniu) ani ograniczenia aktywności życiowej i funkcja płuc jest prawidłowa (PEF, FEV1) [3]. Stopień kontroli astmy u danego chorego determinuje sposób i intensywność leczenia. Jeżeli choroba staje się częściowo kontrolowana lub niekontrolowana, intensyfikuje się terapię, zwiększając dawki lub dołączając leki z innych grup aż do momentu, gdy zostaną spełnione kryteria kontroli choroby. Jeżeli uda się utrzymać ten stan co najmniej przez trzy miesiące, należy rozważyć redukcję leczenia, ale w taki sposób, aby nie doszło do nasilenia objawów i zaostrzenia [3].

W sytuacjach najczęstszych, a więc kiedy chorzy stosują wziewne glikokortykosteroidy oraz długodziałające β2-mimetyki GINA (ang. Global Initiative
for Astma) [3] zaleca, aby najpierw zmniejszyć dawkę wGKS o połowę przy zachowanej dawce LABA. Jeżeli w dalszym ciągu astma jest kontrolowana, zaleca się dalszą redukcję wGKS aż do małych dawek i dopiero po tym odstawienie
β2-mimetyku. Zwiększanie dawek oraz dołączanie kolejnych grup leków w celu osiągnięcia kontroli jest podzielone na pięć stopni. U większości dotychczas nieleczonych pacjentów terapia rozpoczyna się od stopnia drugiego. Jeżeli lekarz podczas pierwszego kontaktu z pacjentem ocenia, że astma jest bardzo źle kontrolowana, można rozpoczynać leczenie od stopnia trzeciego. Salmeterol oraz inne długodziałające β2-mimetyki zajmują ważną pozycję w tym schemacie leczenia. Zaleca się ich stosowanie począwszy od trzeciego stopnia i skończywszy na ostatnim, piątym stopniu, według którego leczeni są najbardziej wymagający chorzy [3].

Preferowanym modelem leczenia w stopniu trzecim u dorosłych i młodzieży jest stosowanie wGKS z długodziałającymi β2-mimetykami w osobnych bądź jednym inhalatorze. Podawanie LABA dzięki synergistycznym mechanizmom sprawia, że można zastosować małe dawki wGKS, zmniejszając tym samym prawdopodobieństwo wystąpienia ich działań ubocznych. LABA w zestawieniu tym odgrywają ważną rolę, a połączenie to jest najczęściej bardziej skuteczne niż dodanie do wGKS leku przeciwleukotrienowego. Długodziałające β2-mimetyki odgrywają również ważną rolę w leczeniu napadów duszności astmatycznej związanej z wysiłkiem fizycznym [10].

Duży odsetek osób cierpiących na przewlekłe choroby układu oddechowego odczuwa nasilenie duszności podczas wykonywania wysiłków fizycznych, co związane jest ze zwiększonym zapotrzebowaniem organizmu na tlen, pojawiającym się w takich sytuacjach. Pacjenci, u których astma jest dobrze kontrolowana najczęściej nie mają tego typu problemów. Mogą one pojawić się w przypadku tzw. astmy ciężkiej-trudnej, w której mimo stosowania intensywności leczenia stopnia piątego według GINA, nie udaje się kontrolować leczenia. Może współistnieć tutaj zjawisko „oporności” na glikokortykosteroidy, a także remodeling, czyli zmiana struktury ściany oskrzeli, która w znacznym stopniu zmniejsza odwracalność ich skurczu. Duszność częściej pojawia się w ciągu kilku minut po zaprzestaniu wysiłku. Mechanizm tego zjawiska nie został do końca wyjaśniony, ale najprawdopodobniej kluczową rolę odgrywa tutaj zmniejszanie się wilgotności powietrza w drogach oddechowych podczas intensywnego oddychania w trakcie wysiłku, co pobudza nadreaktywne oskrzela do skurczu. Najskuteczniejszą metodą walki z dusznością wysiłkową w astmie jest jej zapobieganie.

Z reguły w tym celu zaleca się podawanie krótko- działających β2-mimetyków, ale równie dobrze w tej roli sprawdzają się salmeterol i inne LABA. Leki te podaje się przed planowanym wysiłkiem, przy czym czas podania zależy od czasu, po którym zaczyna się działanie danego preparatu LABA. 

Zasady używania LABA w leczeniu astmy według wytycznych NAEPP [11] (National Asthma Education and Prevention Program), opracowanych przez ekspertów National Heart Lung and Blood Institute z USA, w zasadzie nie odbiegają od umieszczonych w GINA. Podtrzymana zostaje tu zasada, że nie wolno podawać chorym tych leków przewlekle w monoterapii. Pacjentów trzeba informować o konieczności przyjmowania wGKS podczas leczenia LABA. Eksperci z USA rekomendują te leki jako bardzo przydatne w sytuacjach, gdy za pomocą samych w GKS nie udaje się odpowiednio kontrolować choroby. Dodanie wtedy LABA może przynieść porównywalne korzyści ze zwiększaniem dawki wGKS i opcje te powinno się rozpatrywać jako równorzędne. Dawki w przypadku salmeterolu nie powinny przekraczać 100 mcg na dobę, a formoterolu – 24 mcg na dobę. Dodatkowo zalecenia te podkreślają, że nie ma obecnie wskazań do stosowania tych leków w celu opanowania ataków duszności lub leczenia zaostrzeń. Podtrzymane tu również zostaje wskazanie do stosowania LABA w zapobieganiu pojawiania się duszności astmatycznej związanej z wysiłkiem. Powinno się jednak zwrócić szczególną uwagę, kiedy leki te są stosowane w tym celu zbyt często, ponieważ może to maskować utratę kontroli klinicznej astmy, który to stan wymaga intensyfikacji leczenia „przeciwzapalnego”.      

Kontrowersje w stosowaniu LABA związane są głównie z pojawiającymi się w różnych badaniach z tym lekiem objawami niepożądanymi, w tym większą śmiertelnością u przyjmujących go pacjentów. Jednym z pierwszych badaczy, którzy zwrócili uwagę na to zjawisko był Castle [12]. W opublikowanej przez niego pracy otrzymano wyniki, które nie były jednak istotne statystycznie. Wskazywały one na zwiększoną śmiertelność u przyjmujących salmetreol w porównaniu do grupy przyjmującej salbutamol (12/16787 vs 2/8393).

Najbardziej kontrowersyjne, szeroko dyskutowane i komentowane badanie dotyczące kwestii bezpieczeństwa salmeterolu to badanie SMART (ang.  Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial). Do badania trwającego łącznie 28 tygodni włączono ponad 27 tys. osób powyżej 12. roku życia (średni wiek 39 lat) chorujących na astmę i nie przyjmujących dotąd LABA. 71% pacjentów nie było rasy kaukaskiej, 18% stanowili Afroamerykanie, a 8% Hiszpanie. Uczestnicy badania byli randomizowani do 2 grup: I – leczonej salmeterolem MDI w dawce 2 x 42 mcg (13176 osób) oraz II – przyjmującej placebo w MDI (13179 osób). Odsetek pacjentów stosujących glikokortykosteroidy wziewne wynosił mniej niż 50% w obu badanych grupach. Wstępna analiza wyników wykazała znamienny statystycznie wzrost liczby zgonów z powodu napadów astmy w grupie leczonej salmeterolem w porównaniu z placebo (13/13176 vs 3/13179 – tj. 0,1% vs 0,02%), przy czym największą śmiertelność wykazano wśród Afroamerykanów. Spośród 16 zanotowanych zgonów 7 wystąpiło u osób stosujących dodatkowo glikokortykosteroidy wziewne, z czego 4 przyjmowały salmeterol, a 3 placebo. W grupie pacjentów nie stosujących wziewnych glikokortykosteroidów  9 zgonów wystąpiło w grupie przyjmującej salmeterol [13].

Trzeba dodać, że nie powinno się przyjmować tych wyników bezkrytycznie. Do badania zrandomizowano pacjentów ze słabo kontrolowaną astmą oraz niskim odsetkiem zużycia glikokortykosteroidów wziewnych. Dokładna analiza badanej subpopulacji Afroamerykanów, u których stwierdzono największy odsetek zgonów, wykazała gorszą kontrolę astmy z wyjściowo niższymi parametrami funkcji płuc oraz mniejsze zużycie glikokortykosteroidów wziewnych. Nie można również wykluczyć wpływu predyspozycji genetycznej na gorszą odpowiedź na β2-mimetyki (zwiększoną częstość występowania polimorfizmu receptora β2 Arg-Arg 16 w populacji Afroamerykanów [14, 15].

Problem bezpieczeństwa stosowania dotyczy także formoterolu. Badania porównujące efekty stosowania formoterolu przedstawili w przeglądzie trzech badań Mann i wsp. [16]. U pacjentów leczonych formoterolem w dawce 25 mcg dwa razy dziennie częściej pojawiały się ciężkie zaostrzenia astmy w porównaniu do grup przyjmujących placebo. W pierwszym analizowanym badaniu 4/135 (3%) chorych miało ciężkie zaostrzenia, podczas gdy u żadnego z pacjentów przyjmujących placebo (136 osób) nie stwierdzono takiego zdarzenia [17]. W drugim badaniu 5 chorych ze 136 (3,7%) otrzymujących formoterol miało ciężkie zaostrzenia astmy w porównaniu do 2 osób z grupy placebo (2/141 – 1,4%) [18]. Podobnie sytuacja kształtowała się w trzecim badaniu, gdzie ciężkie zaostrzenia astmy pojawiły się u 6,4% chorych w porównaniu do braku takich zdarzeń w grupie placebo [19].

Astma jest ważnym problem zdrowotnym u dzieci. Jest jedną z najczęstszych przewlekłych chorób występujących u małych pacjentów i jedną z najczęstszych przyczyn ich hospitalizacji, wizyt w oddziałach ratunkowych oraz absencji w szkole [20]. Początek choroby najczęściej pojawia się we wczesnym dzieciństwie, przy czym występuje wcześniej u chłopców niż u dziewczynek [21, 22]. Atopia jest obecna
u większości chorych na astmę u dzieci powyżej 3. roku życia, a uczulenie na specyficzne alergeny jest najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju astmy [23]. Trudności w leczeniu i diagnostyce dotyczą głównie młodszych dzieci (do 5. roku życia). Wynika to m.in. z małej ilości wiarygodnych badań klinicznych dotyczących tej grupy chorych. Ogólne postępowanie w astmie u dzieci powyżej 5. roku życia jest podobne jak u dorosłych.

Najważniejsze dokumenty przedstawiające wytyczne dotyczące leczenia astmy u dzieci to GINA [24] oraz PRACTALL [25]. Podobnie jak u dorosłych, celem leczenia astmy u dzieci jest osiągnięcie i utrzymanie stanu kontroli choroby najdłużej jak to możliwe, z uwzględnieniem mogących pojawić się powikłań, stosowanego leczenia oraz jego kosztów. Kryteria, na podstawie których uznaje się astmę za kontrolowaną, są podobne do przedstawionych wyżej, dotyczących osób dorosłych z zastrzeżeniem, że ocena parametrów funkcji płuc u dzieci poniżej 5. roku życia może nie być wiarygodna [24]. Stosowanie salmeterolu oraz innych długodziałających β2-mimetyków u dzieci jest kontrowersyjne, aczkolwiek w pewnych sytuacjach może on być przydatnym lekiem. GINA nie zaleca stosowania LABA u dzieci poniżej 5. roku życia, co podyktowane jest głównie brakiem odpowiednich badań oceniających ich skuteczność oraz działania niepożądane w tej grupie wiekowej. Zgodnie z tymi wytycznymi leczenie rozpoczyna się od wGKS, a w razie niepowodzenie zwiększa się dawki wGKS lub dodaje lek antyleukotrienowy.

W wytycznych PRACTALL długodziałające  β2-mimetyki znalazły się w schematach terapii u dzieci od 3. roku życia. Według tego schematu leczenie powinno się rozpoczynać od wziewnych glikokortykosteroidów, ewentualnie od leków antyleukotrienowych. Jeżeli takie postępowanie nie przynosi efektów, następnym krokiem powinno być zwiększenie dawki wGKS lub dodanie leku antyleukotrienowego, ewentualnie włączenie wGKS, jeżeli do tej pory stosowane były tylko leki antyleukotrienowe. Dopiero gdy opisane postępowanie nie doprowadzi do kontroli choroby, powinno się rozważyć dodanie LABA.

Innymi możliwościami na tym etapie jest dalsze zwiększenie dawki wGKS lub dodanie leku przeciwleukotrienowego, jeśli nie był do tej pory stosowany.  Należy tu podkreślić, że bez względu na wiek dzieci, LABA muszą być stosowane łącznie
z wGKS. Dlatego najlepiej stosować preparaty łączone zawierające LABA i wGKS w jednym inhalatorze. Bisgaard i wsp. [26] potwierdzili korzystne efekty leczenia takim właśnie preparatem (formoterol/budezonid) u dzieci powyżej 4. roku życia. Podobnie jak u dorosłych, LABA zajmują ważne miejsce w leczeniu astmy indukowanej wysiłkiem. Stosowanie ich przed planowanym wysiłkiem zabezpiecza pacjentów na dłużej niż zwykle zalecane krótko-
działające β2-mimetyki.  

Miejsce długodziałających β2-mimetyków w leczeniu astmy u dzieci według NAEPP nie różni się znacząco od wyżej przytoczonych zasad. W najmłodszej grupie wiekowej eksperci NAEPP są mniej restrykcyjni w stosunku do stosowania LABA. Dopuszczają ich stosowanie, jednakże dopiero gdy żadne inne metody nie przyniosą oczekiwanego efektu, a rozpoznanie astmy nie budzi żadnych wątpliwości, chorzy przyjmują leki zgodnie z zaleceniami i we właściwy sposób oraz wykluczono inne choroby, które mogą przyczyniać się do pogorszenia kontroli astmy [11].

Dane, które posłużyły do opracowania zaleceń u dzieci (szczególnie dotyczy to najmłodszych grup wiekowych), w dużej mierze opierały się na ekstrapolacji wyników dotyczących bezpieczeństwa i efektywności leczenia u młodzieży i dorosłych [27, 28]. U dzieci w przedziale wiekowym 4–11 lat przeprowadzono tylko dwa badania, które wykazały, że dodanie do wGKS LABA poprawia funkcję płuc oraz zmniejsza nasilenie objawów w porównaniu do placebo [29, 30]. Do tej pory nie udało się udowodnić, że dołączenie LABA do wGKS znacząco zmniejsza liczbę zaostrzeń astmy u małych dzieci [31]. W omawianym badaniu liczba dzieci w wieku 4 lat i młodszych była zbyt mała, aby można było wyciągać wiarygodne wnioski w stosunku do tej grupy chorych.

Salmeterol i cała grupa długodziałających β2- mimetyków znalazła zastosowanie także w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP). Pomimo częściowo podobnych objawów schorzenie to różni się od astmy. Definicja POChP według GOLD [32] (ang. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) jest następująca: „Przewlekła obturacyjna choroba płuc to choroba poddająca się prewencji i leczeniu z istotnymi zmianami pozapłucnymi, które mogą się przyczyniać do ciężkości stanu poszczególnych chorych. Zmiany płucne w POChP charakteryzują się niecałkowicie odwracalnym ograniczeniem przepływu powietrza przez drogi oddechowe. Ograniczenie to jest zwykle postępujące i wiąże się z nieprawidłową odpowiedzią zapalną płuc na szkodliwe pyły lub gazy. To przewlekłe ograniczenie przepływu powietrza przez drogi oddechowe jest spowodowane przez obturację drobnych dróg oddechowych, ale także przez zniszczenie miąższu płucnego (rozedmę). Na całym świecie palenie papierosów jest najczęściej występującym czynnikiem ryzyka POChP” [32].

Farmakoterapia ma tu na celu głównie zmniejszenie objawów lub powikłań choroby. Stąd też leki rozszerzające oskrzela stanowią zasadniczy element terapii. Preferuje się oczywiście leczenie wziewne za pomocą leków o długim okresie działania, co jest nie tylko wygodniejsze, ale również bardziej skuteczne [32]. Wybór pomiędzy β2-mimetykami, antycholinergikami, teofiliną i leczeniem skojarzonym jest uzależniony głównie od dostępności danego leku, indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i występowania skutków ubocznych. Biorąc pod uwagę ceny, skuteczność leczenia, stosunkowo niewielkie ilości działań niepożądanych, preferencje chorych dominującą rolę odgrywają salmeterol i formoterol. Największe zastosowanie leki te mają w stabilnej przewlekłej POChP, nie zaleca się ich obecnie do leczenia zaostrzeń tej choroby.

LABA można stosować począwszy od drugiego stopnia ciężkości POChP (umiarkowana) aż do czwartego stopnia (bardzo ciężka) [32]. Pacjenci
w drugim stopniu ciężkości choroby mają zaburzenia wentylacji charakteryzujące się FEV1/FVC mniejszym niż 0,7 (70%) oraz FEV1 mieszczącym się w przedziale 50–80% wartości należnej. W piątym stopniu FEV1 jest mniejsze niż 30% normy, może być również mniejsze niż 50%, ale ze współistniejącymi cechami niewydolności oddechowej. Korzystne może być również łączenie LABA z innymi lekami rozszerzającymi oskrzela o innym mechanizmie działania. Powoduje to nie tylko wzrost skuteczności leczenia, ale również zmniejsza ryzyko wystąpienia objawów ubocznych w porównaniu do zwiększenia dawki pojedynczego leku bronchodylatacyjnego [32]. powinniśmy zacząć stosować wGKS przy wartościach FEV1 poniżej 50% wartości należnej, u pacjentów objawowych, pomimo dotychczasowego leczenia, ze współistniejącymi nawracającymi zaostrzeniami.

Wiele badań wspiera przytoczone powyżej zalecenia. Należy do nich metaanaliza 9 randomizowanych badań trwających ponad rok, która objęła ponad 3 tys. pacjentów. Grupa chorych stosująca salmeterol miała mniejszą ilość zaostrzeń o średnim i ciężkim przebiegu oraz zwiększenie FEV1 w stosunku do placebo. Nie obserwowano zjawiska tachyfilaksji ani zgonów [33]. Inny przegląd badań dotyczących stosowania LABA w POChP wykazał w stosunku do grup przyjmujących placebo istotny przyrost FEV1, porannego PEF, zwiększenie aktywności życiowej, mniejsze ryzyko pojawiania się zaostrzeń choroby, mniejszą duszność. U chorych przyjmujących salmeterol w dawce 100 mcg na dobę znacząco poprawiła się również jakość życia oceniana za pomocą St. George’s Respiratory Quesstionnaire. Poza tym należy również dodać, że nie odnotowano tu przypadków śmiertelnych i mniejsze było zużycie krótkodziałających β2-mimetyków przyjmowanych „na ratunek” [34].  Dodanie LABA do wGKS u chorych z ciężką POChP spowodowało zmniejszenie ryzyka ponownej hospitalizacji z powodu jej zaostrzeń oraz zmniejszenie śmiertelności w ciągu 12 miesięcy od wypisu ze szpitala [35].

Podobne wyniki dotyczące śmiertelności otrzymali Gundmundsson i wsp. [36]. Były one mniejsze, kiedy stosowano LABA w połączeniu z wGKS niż gdy nie stosowano żadnych z tych leków lub każdy z nich oddzielnie. Korzyści ze stosowania salmeterolu w połączeniu z wGKS w ciężkiej POChP pokazało badanie TORCH.  Ponad 6 tys. uczestników podzielono na następujące grupy: chorzy przyjmujący salmeterol 50 mcg i flutikazon 500 mcg dwa razy na dobę, salmeterol 50 mcg 2 razy dziennie, flutikazon 2 x 500 mcg, oraz dwa razy dziennie placebo. Porównując dane ze wszystkich grup stwierdzono, że nie było większej śmiertelności w grupie leczonej samym salmeterolem, znacząco mniejsza liczba zaostrzeń choroby występowała w grupie leczonej salmeterolem z flutikazonem, tylko salmeterolem oraz samym flutikazonem w porównaniu do placebo. Największa poprawa jakości życia oraz największy przyrost FEV1 przy mniejszej śmiertelności (ten ostatni parametr bez istotności statystycznej) występował w grupie przyjmującej salmeterol i flutikazon [37].

Ze względu na swoją skuteczność oraz (poza nielicznymi wyjątkami) korzystny profil bezpieczeństwa, LABA długo pozostaną jednymi z najczęściej używanych leków w POChP i astmie.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Brogden R.N., Faulds D.: Salmeterol xinafoate. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in reversible obstructive airways disease. Drugs 1991; 42: 895-912.

2.    Bartow R.A., Brogden R.N.: Formoterol. An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of asthma, Drugs 1998; 55: 303-322.

3.    Światowa strategia rozpoznawania, leczenia
i prewencji astmy. Aktualizacja 2008. Med Prakt Wydanie Specjalne 5/2009.

4.    Pearlman D.S., Chervinsky P., LaForce C., Seltzer J.M., Souyhern D.L., Kemp J.P. i wsp.: A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma. N Angl J Med 1992; 327: 1420-1425.

5.    Wenzel S.E., Lumry W., Manning M., Kalberg C., Cox F., Emmet A. i wsp.: Efficancy and safety, and effects on quality of life of salmeterol versus albuterol in patient with mild to moderate asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80: 463-470.

6.    Shrewsbury S., Pyke S., Britton M.: Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). BMJ 2000; 320: 1368-1373.

7.    Woolcock A., Lundback B., Ringdal N., Jacues L.A.: Comparison of addition slameterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1481-1488.

8.    Greening A.P., Ind P.W., Northfield M., Shaw G.: Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Handburys Limited Study Group. Lancet 1994; 344: 219-224.

9.    O’Byrne P.M., Barnes P.J., Rodriquez-Rotsin R. i wsp.: Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1392-1397.

10.    Nelson J.A., Strauss L., Skowroński M., Ciufo R., Novak R., McFadden E.R. Jr.: Effect of long-term salmeterol treatment on exercise-induced asthma. N Eng J Med 1998; 339: 141-146.

11.    www.nhlbi.nih.gov.

12.    Castle W., Fuller R., Hall J. i wsp.: The Salmeterol Nationwide Surveillance Study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. BMJ 1993; 306: 1034-1037.

13.    Nelson H., Weiss S., Bleecker E. i wsp.: The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparision of usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006; 129: 15-26.

14.    Drysdale C., McGraw D., Stack C. i wsp.: Complex promoter and coding region beta 2-adrenergic receptor haplotypes alter receptor expression and predict in vivo responsiveness. Proc Natl Acad Sci 2000; 97 (19): 10483-10488.

15.    Kopeć A., Fal A.M.: Agoniści receptora β2-adrenergicznego. Część 2. Parametry farmakokinetyczne β2-receptora: Współcz Alergol Info 2008; 3: 58-63.

16.    Mann M., Chowdhury B., Sullivan E. i wsp.: Serious asthma exacerbations in asthmatics treated with high-dose formoterol. Chest 2003; 124 (1): 70-74. 

17.    Bensch G., Lapidus R., Levine B. i wsp.: A randomized, 12-week, double-blind, placebo-controlled study comparing formoterol dry powder inhaler with albuterol metered-dose inhaler. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86 (1): 19-27.

18.    Pleskow W., LaForce C., Yegen U. i wsp.: Formoterol delivered via the dry powder Aerolizer inhaler versus albuterol MDI and placebo in mild-to-moderate asthma: a randomized, double-blind, double-dummy trial. J Asthma 2003; 40 (5): 505-514.

19.    Bensch G., Berger W., Blokhin B. i wsp.: One-year efficacy and safety of inhaled formoterol dry powder in children with persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 89: 180-190.

20.    Masali M., Fabian D., Holt S., Beasley R.: The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy 2004; 59: 469-478.

21.    Bisgaard H., Szefler S.: Prevalence of asthma like symptoms in young children. Pediatr Pulmonol 2007; 42: 723-728.

22.    Martinez F.D., Wright A.L., Taussing I.M., Holberg C.J., Halonen M., Morgan W.J.: The Group Haelth Medical Associates. N Engl J Med 1995; 332: 133-138.

23.    Sly P.D., Boner A.I., Bjorksten B., Bush A., Custovic A., Eigenmann P.A. i wsp.: Early identification of atopy in the prediction of persistent asthma in children. Lancet 2008; 372: 1100-1106.

24.    Global Strategy for asthma Management and Prevention in Children 5 Years and Younger. www.ginasthma.org.

25.    Bacharier L.B., Boner A., Carlsen K-H., Eigenmann P.A., Frischer T., Getz M. i wsp.: Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008; 63: 5-34.

26.    Bisgaard H., Le Roux P., Bjamer D., Dymek A., Vermeulen J.H., Hultquist C.: Budesonide/formoterol maintenance plus reliver therapy: a mew strategy in pediatric asthma. Chest 2006; 97: 397-401.

27.    Malone R., LaForce C., Nimmagadda S., Schoaf L., House K., Ellsworth A., Dorinsky P.: The safety of twice-daily treatment with fluticasone propionate and salmeterol in pediatric patients with persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95 (1): 66-71.

28.    van den Berg N.J., Ossip M.S., Hederos C.A., Anttila H., Ribeiro B.L., Davies P.I.: Salmeterol/fluticasone propionate (50/100 microg) in combination in a Diskus inhaler (Seretide) is effective and safe in children with asthma. Pediatr Pulmonol 2000; 30 (2): 97-105.

29.    Russell G., Williams D.A., Weller P., Price J.F.: Salmeterol xinafoate in children on high dose inhaled steroids. Ann Allergy Asthma Immunol 1995; 75 (5): 423-428.

30.    Zimmerman B., D’Urzo A., Berube D.: Efficacy and safety of formoterol Turbuhaler when added to inhaled corticosteroid treatment in children with asthma. Pediatr Pulmonol 2004; 37 (2):122-127.

31.    Bisgaard H.: Effect of long-acting β2-agonists on exacerbation rates of asthma in children. Pediatr Pulmonol 2003; 36 (5): 391-398.

32.    www.goldcopd.org Global Strategy for the diagnosis management, and prevention of
chronic obstructive pulmonary disease (2008).

33.    Stockley R.A., Whitehead P.J., Williams M.K.: Improved outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease treated with salmeterol compared with placebo/usual
therapy: results of a metaanalysis. Respir Res 2006; 7: 147-156.

34.    Appleton S., Poole P., Smith B., Veale A., Lasserson T.J., Chan M.M., Cates C.J.: Long-acting
β2-agonists for poorly reversible chronic
obstructive pulmonary disease. Cochrane
Database Syst Rev 2006.

35.    Kiri V.A., Bettoncelli G., Testi R., Viegi G.: Inhaled corticosteroids are more effective in COPD
patients when used with LABA than with SABA. Respir Med 2005; 99 (9): 1115-1124.

36.    Gudmundsson G., Gislason T., Lindberg E., Hallin R., Ulrik C.S., Brondum E. i wsp.: Mortality in COPD patients discharged from hospital: the role of treatment and co-morbidity. Respir Res 2006; 7: 109-116.

37.    Calverley P.M.A., Anderson J.A., Celli B., Ferguson G.T., Jenkins C., Jones P.W. i wsp.: TORCH Investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and
survival in chronic obstructive pulmonary disease. New Engl J Med 2007; 356 (8): 775-789.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji

Robert Pawłowicz
Klinika Chorób Wewnętrznych i Alergologii
Akademia Medyczna we Wrocławiu
ul. Traugutta 57/59
50-417 Wrocław
robert.pa@wp.pl

Pracę nadesłano: 12.11.2009 r.
Przyjęto do druku: 10.12.2009 r.