WSTĘP

Astma jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych. U niektórych pacjentów, pomimo stosowania optymalnego leczenia zgodnego z aktualnie obowiązującymi wytycznymi (GINA 2006), nie udaje się osiągnąć zadowalającej kontroli choroby [1]. Pacjenci z przewlekłą, ciężką, niekontrolowaną astmą charakteryzują się większą zachorowalnością, śmiertelnością, inwalidztwem oraz angażują znaczne środki opieki zdrowotnej. Skłania to do poszukiwania nowych metod leczenia tej choroby [2].

Immunoglobulina E (IgE) odgrywa kluczową rolę w zapaleniu alergicznym. IgE łączy się z receptorami o wysokim powinowactwie (FcεRI), które występują głównie na bazofilach i mastocytach oraz receptorami o małym powinowactwie (FcεRII) na limfocytach, monocytach, eozynofilach, płytkach krwi oraz innych komórkach układu immunologicznego [3, 4]. Połączenie antygenu z dwoma przeciwciałami związanymi z komórką efektorową powoduje jej degranulację i uwolnienie mediatorów preformowanych (histamina, tryptaza) oraz syntezę i wydzielanie mediatorów generowanych (prostaglandyny, leukotrieny) oraz cytokin (TNF, Il-4, Il-5, Il-6) [4]. Procesy te prowadzą do rozwoju histologicznych i klinicznych objawów przewlekłego zapalenia [5, 6].

Biorąc pod uwagę rolę IgE w patomechanizmie chorób o podłożu alergicznym, podjęto próby jej inaktywacji lub eliminacji. Zablokowanie działania IgE powoduje zahamowanie degranulacji mastocytów, a także aktywacji wielu innych komórek posiadających receptory dla tej immunoglobuliny. Konsekwencją opisywanych zjawisk jest przerwanie rozwoju „błędnego koła” zapalenia alergicznego.

Celem pracy była kliniczna ocena skuteczności omalizumabu, monoklonalnego przeciwciała anty-IgE w leczeniu chorych na przewlekłą ciężką astmę o podłożu alergicznym. W badaniu oceniano również wpływ stosowanej terapii na parametry stanu zapalnego w drogach oddechowych.

MATERIAŁ I METODY

• Pacjenci

Badania przeprowadzono w grupie 19 chorych na przewlekłą ciężką astmę o podłożu alergicznym. Wszyscy pacjenci byli regularnie leczeni zgodnie z wytycznymi GINA 2006 [1]; u dziewięciu z nich do standardowej terapii astmy dołączono omalizumab (Xolair firmy Novatris). Badani przyjmowali wysokie dawki glikokortykosteroidów wziewnych (wGKS) oraz długodziałające β2-mimetyki w stałych dawkach przez co najmniej sześć miesięcy. Wszyscy pacjenci byli uczuleni na powszechnie występujące wziewne alergeny całoroczne, co zostało potwierdzone testami skórnymi oraz oznaczeniem poziomów swoistych IgE w surowicy. Stężenia całkowitego IgE w surowicy badanych chorych zawierały się w przedziale 30–700 IU/ml. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono istotnego zaostrzenia astmy ani infekcji układu oddechowego w okresie dwóch miesięcy przed rozpoczęciem badania. Żaden z chorych nie palił papierosów i nie był poddany biernej ekspozycji na dym tytoniowy w ciągu ostatniego roku.

Pacjenci otrzymywali omalizumab (Xolair) w dawkach obliczonych na podstawie stężenia całkowitego IgE oraz masy ciała, oznaczonych w momencie kwalifikacji do leczenia. Pacjenci z grupy kontrolnej pozostawali na dotychczasowym leczeniu [7].

Badania przeprowadzono w ramach pracy statutowej numer 3-06619P Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku. Protokół badania został zaaprobowany przez Komisję Bioetyczną Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku (numer zgody: R-I-002/116/2008). Każdy pacjent podpisał zgodę na udział w badaniach.

• Metody zastosowane w badaniu

Przed włączeniem leczenia oceniono stopień ciężkości i kontroli choroby, współistnienie chorób pogarszających kontrolę astmy oraz wskazania i przeciwwskazania do zastosowania omalizumabu. Pacjenci zobowiązani zostali do prowadzenia dzienniczka samooceny, uwzględniającego ilość dawek leków doraźnych (salbutamol) przyjmowanych w ciągu dnia i nocy oraz „score” objawów astmy w dzień i w nocy (skala punktowa od 0 do 3). W badaniu przedstawiono średnie dzienne zużycie leków doraźnych oraz score objawów z okresu 14 dni poprzedzających podanie omalizumabu oraz ostatnich 14 dni leczenia. Przed włączeniem omalizumabu oraz po 16 tygodniach terapii u wszystkich chorych wykonywano badanie spirometryczne i pomiar stężenia tlenku azotu w powietrzu wydychanym (FENO), pobierano krew celem oznaczenia eozynofilii i stężenia eozynofilowego białka kationowego (ECP) oraz oceniano skalę punktową Testu Kontroli Astmy (ACT – Astma Control Test).

Poziom tlenku azotu w powietrzu wydychanym mierzony był metodą chemiluminescencji przy użyciu analizatora Sievers 280i Analyzer (Boulder, Kolorado, USA). Analiza zawartości tlenku azotu w powietrzu wydychanym została przeprowadzona przy przepływie powietrza wydychanego 50 ml/s. Wydech trwał co najmniej sześć sekund, co pozwalało na uzyskanie stabilnego poziomu tlenku azotu przez co najmniej trzy sekundy. Średnia wartość z trzech porównywalnych pomiarów uzyskanych u każdego pacjenta stanowiła wynik końcowy [8].

Badania spirometryczne wykonywane były za pomocą spirometru Master Screen Pneumo PC (Jaeger, Hoechberg, Niemcy) zgodnie z wytycznymi American Thoracic Society [9]. Pomiarów parametrów spirometrycznych dokonywano po oznaczeniu poziomu FENO. Ocenie poddawano najwyższą wartość natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) z trzech prawidłowych technicznie i spełniających kryteria powtarzalności pomiarów.  

Stężenie całkowitego IgE oraz eozynofilowego białka kationowego (ECP) w surowicy mierzono przy użyciu systemu ImmunoCAPTM (Pharmacia Diagnostics, Uppsala, Szwecja). Liczbę eozynofili we krwi obwodowej oznaczano za pomocą analizatora hematologicznego (Coulter Electronics GmbH, Miami, Floryda, USA).

• Analiza statystyczna

Do opisu statystycznego uzyskanych wyników zastosowano średnią arytmetyczną, odchylenie standardowe (SD) oraz istotność statystyczną różnic dla dwóch średnich. Obliczenia wykonano za pomocą pakietu statystycznego „Statistica”. Poziom istotności przyjęto dla p < 0,05. Porównania badanych parametrów dokonano używając analizy wariancji ANOVA.

WYNIKI

Charakterystykę badanych grup pacjentów przedstawiono w tabeli I. Analiza ocenianych parametrów nie wykazała istotnych statystycznie różnic pomiędzy poszczególnymi grupami chorych.

Po 16 tygodniach leczenia w grupie przyjmującej omalizumab wykazano istotne statystycznie zmniejszenie nasilenia objawów astmy zarówno w ciągu dnia (dzienny „score” objawów przed leczeniem: 1,89±0,72, po 16 tygodniach: 1,24±0,37, p = 0,03), jak i nocy (przed leczeniem: 1,19±0,73, po 16 tygodniach: 0,67±0,4, p = 0,016; ryc. 1). Zaobserwowano również spadek zapotrzebowania na leki doraźne w dzień (przed leczeniem: 3,29±2,13 dawki/dzień, po 16 tygodniach: 1,98±1,41, p = 0,006) i w nocy (przed leczeniem: 1,69±1,42, po 16 tygodniach: 0,45±0,44, p = 0,014; ryc. 2).

Powyższych zmian nie stwierdzono w grupie chorych nie przyjmujących omalizumabu („score” objawów dziennych przed leczeniem: 1,4±0,76, po 16 tygodniach: 1,34±0,62, p = 0,35; „score” objawów nocnych przed leczeniem: 0,7±0,54, po 16 tygodniach: 0,68±0,42, p = 0,76; leki doraźne w dzień przed leczeniem: 2,8±1,05, po 16 tygodniach: 2,66±0,76, p = 0,35; leki doraźne
w nocy przed leczeniem: 1,36±0,68, po 16 tygodniach: 1,26±0,57, p = 0,074).

Jedynie w grupie leczonej omalizumabem obserwowano istotną statystycznie poprawę FEV1 (grupa leczona omalizumabem – przed leczeniem: 49,2±10,8% wartości należnej, po 16 tygodniach: 61,53±10,35, p = 0,003; grupa bez omalizumabu – przed leczeniem: 51,4±8,8, po 16 tygodniach: 52,6±6,5, p = 0,37; ryc. 3). Analiza zmian poziomów FENO wykazała ich istotny statystycznie spadek jedynie w grupie leczonej omalizumabem (grupa leczona omalizumabem – przed leczeniem: 59,4±46,8 ppB, po 16 tygodniach: 26,4±18,2, p = 0,01; grupa bez omalizumabu – przed leczeniem: 41,0±26,6, po 16 tygodniach: 34,8±20,2, p = 0,06; ryc. 4).

W grupie leczonej omalizumabem po 16 tygodniach leczenia zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie stężenia ECP w surowicy (grupa leczona omalizumabem – przed leczeniem: 25,57±18,4 µg/l, po 16 tygodniach: 10,41±3,45, p = 0,02; grupa bez omalizumabu – przed leczeniem: 16,6±6,1, po 16 tygodniach: 16,3±5,7, p = 0,48) oraz liczby eozynofilów we krwi obwodowej (grupa leczona omalizumabem – przed leczeniem: 294,4±283,8 komórek/mm3, po 16 tygodniach: 136,6±114,6, p = 0,04; grupa bez omalizumabu – przed leczeniem: 152,5±62,9, po 16 tygodniach: 152,5±49,2, p = 0,97; ryc. 5 i 6).

Ocena kontroli astmy z wykorzystaniem Testu Kontroli Astmy wykazała istotną statystycznie poprawę u chorych, u których do leczenia włączono omalizumab (grupa leczona omalizumabem – przed leczeniem: 10,8±4,3, po 16 tygodniach: 16,7±3,9, p = 0,005; grupa bez omalizumabu – przed leczeniem: 12,8±2,8, po 16 tygodniach: 13,0±2,5, p = 0,71; ryc. 7).

W czasie 16 tygodni obserwacji u żadnego pacjenta nie wystąpiło zaostrzenie choroby wymagające modyfikacji leczenia przeciwzapalnego ani infekcja układu oddechowego. Nie obserwowano również efektów ubocznych działania omalizumabu.    

DYSKUSJA

Omalizumab jest pierwszym przeciwciałem monoklonalnym anty-IgE, które pomyślnie przeszło próby kliniczne u pacjentów z astmą i zostało zaakceptowane w 2003 roku w USA przez FDA  (Food and Drug Administration) i w 2005 roku w  Europie przez  EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) pod nazwą Xolair. Omalizumab jest zarejestrowany w Europie do leczenia chorych z astmą przewlekłą ciężką, niekontrolowaną pomimo optymalnego leczenia zgodnego z aktualnymi wytycznymi, z udokumentowanymi częstymi zaostrzeniami astmy i upośledzoną funkcją płuc [10].

Pierwsze badania oceniające skuteczność omalizumabu po dożylnym podaniu pacjentom z astmą łagodną wykazały redukcję fazy wczesnej i późnej odpowiedzi astmatycznej po inhalacji alergenu w ciągu 8–10 tygodni leczenia [11–13]. 

Późniejsze obserwacje potwierdziły skuteczność terapii anty-IgE w leczeniu chorych na astmę. Milgrom i wsp. stosując omalizumab w dużej i małej dawce dożylnej u chorych na ciężką astmę, po 12 tygodniach terapii uzyskali istotną redukcję nasilenia objawów astmy w każdej z grup w porównaniu do placebo [2]. Badania Soler i wsp. oraz Busse i wsp., wykonane u pacjentów z astmą przewlekłą umiarkowaną i ciężką, leczonych omalizumabem podawanym podskórnie, wykazały istotne zmniejszenie częstości objawów i zaostrzeń astmy, redukcję ilości stosowanych doraźnie β2-mimetyków oraz wyższe wartości FEV1 w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Korzystny efekt leczenia utrzymywał się także po zmniejszeniu dawki wziewnych glikokortykosteroidów. U niektórych chorych leczonych omalizumabem uzyskano dodatkowo znaczne zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej i stężenia Il-13 w surowicy. Obserwowano również zmniejszenie oporów w drogach oddechowych oraz stopnia nadreaktywności oskrzeli, ocenianego jako stężenie metacholiny w próbie prowokacyjnej, wywołujące spadek FEV1 o ponad 20 % w stosunku do wartości wyjściowej [5, 14].

Ayres i wsp. oceniali skuteczność omalizumabu w terapii pacjentów z astmą przewlekłą umiarkowaną i ciężką niekontrolowaną. Po 12 miesiącach leczenia w grupie pacjentów otrzymujących omalizumab autorzy wykazali około 50% zmniejszenia tzw. zdarzeń związanych z astmą, na które składały się: konieczność zastosowania antybiotyków lub systemowych glikokortykosteroidów, nieobecność w pracy, nieprzewidziane wizyty w ambulatorium i hospitalizacje [15].

Corren i wsp. dokonując metaanalizy wcześniej przeprowadzonych badań, wykazali, że u pacjentów, u których do leczenia dołączono omalizumab, zmniejsza się częstość poważnych zaostrzeń astmy wymagających dodatkowych wizyt ambulatoryjnych, leczenia w ramach systemu pomocy doraźnej oraz ilości dni hospitalizacji [16].

Do oceny wpływu leczenia omalizumabem na jakość życia pacjentów z astmą wykorzystano Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ). W kilku badaniach wykazano znaczący wzrost całkowitej punktacji AQLQ po trzech miesiącach terapii w porównaniu do wartości wyjściowych [5, 14, 16].  

Badania przeprowadzone w Klinice Alergologii
i Chorób Wewnętrznych UM w Białymstoku potwierdziły wcześniejsze doniesienia o skuteczności leczenia omalizumabem chorych na astmę ciężką. Uzyskano poprawę kontroli astmy, zmniejszenie nasilenia objawów astmatycznych, zużycia doraźnych leków przeciwastmatycznych, ponadto zaobserwowano poprawę parametrów spirometrycznych oraz zmniejszenie nasilenia procesu zapalnego.

WNIOSKI

Omalizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, które eliminując wolne IgE hamuje rozwój reakcji zapalnej zależnej od alergenu. Przeprowadzone badania potwierdziły skuteczność kliniczną, bezpieczeństwo i istotne działanie przeciwzapalne terapii anty-IgE u pacjentów z astmą przewlekłą ciężką
o podłożu alergicznym.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention: NHLBI/WHO Report 2006, publication 02-3659, www.ginasthma.org.

2.    Milgrom H., Fick R.B., Su J.Q. i wsp.: Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. N Engl J Med 1999; 341: 1966-1973.

3.    Hook W.A., Zinsser F.U., Berenstein E.H., Siraganian R.P.: Monoclonal antibodies defining epitopes on human IgE. Mol Immunol 1991; 28: 631-639.

4.    Presta L., Shields R., O’Connell L. i wsp.: The binding site on human immunoglobulin E for its high affinity receptor. J Biol Chem 1994; 269: 26368-26373.

5.    Soler M., Matz J., Townley R. i wsp.: The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur Respir J 2001; 18: 254-261.

6.    Shields R.L., Whether W.R., Zioncheck K. i wsp.: Inhibition of allergic reactions with antibodies to IgE. Int Arch Allergy Immunol 1995; 107: 308-312.

7.    Hochhaus G., Brookman L., Fox H. i wsp.: Pharmacodynamics of omalizumab: implications for optimized dosing strategies and clinical efficacy in the treatment of allergic asthma. Curr Med Res Opin 2003; 19: 491-498.

8.    American Thoracic Society/American Lung Association Recommendations for On-line Measurement of Exhaled Nitric Oxide in Adults and the Recommendations for On-line, Offline and Nasal Expired Nitric Oxide Measurements in Children. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 2104-2117.

9.    American Thoracic Society. Lung function testing: selection of reference values and interpretative strategies. Am Rev Respir Dis 1991; 144: 1202-1218.

10.    Holgate S.T., Chuchalin A., Herbert J. i wsp.: Efficacy and safety a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin Exp Allergy 2004; 34: 632-638.

11.    Bousquet J., Wenzel S., Holgate S., Fox H. i wsp.: Predicting response to omalizumab, an anti-IgE antibody, in patients with allergic asthma. Chest 2004; 125: 1378-1386.

12.    Fahy J.V., Fleming H.E., Wong H.H. i wsp.: The effect of an anti-IgE monoclonal antibody on the early- and late-phase responses to allergen inhalation in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1828-1834.

13.    Boulet L-P., Chapman K.R., Cote J. i wsp.: Inhibitory effects of an anti-IgE antibody E25 on allergen-induced early asthmatic response. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1835-1840.

14.    Busse W., Corren J., Lanier B.Q. i wsp.: Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe asthma.
J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 184-190.

15.    Ayres J.G., Higgins B., Chilvers E.R. i wsp.: Efficacy and tolerability of anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab in patients with poorly controlled (moderate-to-severe allergic asthma). Allergy 2004; 59: 701-708.

16.    Corren J., Casale T., Deniz Y., Ashby M.: Omalizumab, a recombinant humanized anti-IgE antibody, reduces asthma-related emergency room visits and hospitalizations in patients with allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 87-90.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Roman Skiepko
Klinika Alergologii i Chorób Wewnętrznych
Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku
ul. Marii Skłodowskiej-Curie 24a
15-276 Białystok
tel.: 85 746 83 73
fax: 85 746 86 01
e-mail: roman_skiepko@op.pl

Pracę nadesłano: 21.01.2010 r.
Przyjęto do druku: 08.02.2010 r.