WSTĘP

W ostatnich latach obserwuje się istotny wzrost częstości występowania chorób alergicznych na świecie. Według najnowszych danych ponad 35% populacji krajów europejskich zgłasza objawy chorób alergicznych [1]. Opublikowane w ostatnim dziesięcioleciu XX w. wyniki dwóch badań epidemiologicznych o zasięgu światowym – ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood) i ECRHS (European Community Respiratory Health Survey) – wykazały, że częstość występowania alergicznego nieżytu nosa wśród dzieci i młodzieży wynosi od 1,4 do 39,7% (średnio 7,5%), zaś astmy od 2,0 do 8,4% [2, 3]. Wyniki badań epidemiologicznych przeprowadzonych w ramach projektu ECAP (Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce) wykazały, że choroby alergiczne o różnej manifestacji klinicznej występują u 30–40% mieszkańców Polski [4]. Alergiczny nieżyt nosa należy do najczęstszych zespołów chorobowych w badanej populacji Polaków (ok. 24% populacji w wieku od 6 do 44 lat).

Terapia alergicznego nieżytu nosa obejmuje: unikanie ekspozycji na alergeny, leczenie farmakologiczne oraz swoistą immunoterapię alergenową. Immunoterapia alergenowa polega na systematycznym podawaniu uczulonym chorym stopniowo zwiększanych dawek wyciągu alergenowego w celu złagodzenia objawów powodowanych ponownym kontaktem z alergenem. Immunoterapia alergenowa pozwala na znaczne ograniczenie konieczności stosowania leków, ponadto jest jedyną formą terapii, która może doprowadzić do zmiany naturalnego przebiegu choroby [5, 6].

Badania ostatnich lat wykazały, że proces zapalny leżący u podłoża alergicznego nieżytu nosa obejmuje swoim zasięgiem również dolne drogi oddechowe [5]. Autorzy raportu ARIA, zawierającego aktualny stan wiedzy na temat alergicznego nieżytu nosa i jego wpływu na astmę, sugerują, by wprowadzić określenie „wspólnej choroby dróg oddechowych”. Ważnym wskaźnikiem przewlekłego alergicznego zapalenia dróg oddechowych powiązanym w znacznym stopniu z eozynofilią jest pomiar stężenia tlenku azotu w powietrzu wydychanym (NO). Henrikssen i wsp. wykazali podwyższone wartości NO w sezonie pylenia nie tylko u pacjentów z astmą, ale także u tych, u których wykazano jedynie cechy alergicznego nieżytu nosa [7]. Obserwacje te zostały potwierdzone w szeregu kolejnych badań [8, 9]. Z drugiej strony badania Hung i wsp. wykazały znaczne zmniejszenie NO po zakończonej immunoterapii u dzieci z astmą, uczulonych na alergeny roztocza kurzu domowego [10]. W dotychczasowym piśmiennictwie niewiele jest danych oceniających wpływ przedsezonowej immunoterapii alergenowej na NO w powietrzu wydychanym pacjentów z alergicznym nieżytem nosa. W związku z powyższym, celem niniejszej pracy była ocena klinicznej skuteczności immunoterapii przedsezonowej oraz jej wpływ na stopień nasilenia alergicznego zapalenia dolnych dróg oddechowych.

MATERIAŁ I METODY

Do badania zakwalifikowano 21 pacjentów z alergicznym nieżytem nosa uczulonych na pyłki brzozy. Kwalifikacja odbywała się na podstawie charakterystycznego wywiadu, dodatnich testów skórnych punktowych typu „prick” z alergenem brzozy oraz podwyższonego poziomu alergenowo swoistych przeciwciał IgE w surowicy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup. Grupę otrzymującą aktywną szczepionkę stanowiło 10 pacjentów (5 kobiet, 5 mężczyzn; średnia wieku wynosiła 35+/-12 lat – średnia swoistego IgE wynosiła 14,5+/-15,9 kUA/L). Grupę kontrolną otrzymującą placebo stanowiło 11 pacjentów (4 kobiety, 7 mężczyzn; średnia wieku 29,7+/-10,9 lat – średnia swoistego IgE wynosiła 6,1+/-5,5 kUA/L). Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną zgodę na przeprowadzenie badań zgodnie z zasadami zawartymi w Guideliness for Good Clinical Practice. Badanie Kliniczne firmy Allergopharma, Niemcy (Al0204AV/AL01234, EudraCT-Nr.2005-000025-35) zostało pozytywnie zaopiniowane przez Komisję Bioetyczną Akademii Medycznej w Białymstoku (nr zgody: R-I-002/115/2008).

• Punktowe testy skórne

Wszystkim pacjentom wykonano testy skórne metodą punktową z użyciem zastawu następujących alergenów wziewnych (Allergopharma, Niemcy): 

1. Roztocza kurzu domowego – Dermatophagoides pteronyssinus (Dp), Dermatophagoides farinae (Df).

2. Zestaw drzew.

3. Brzoza.

4. Olcha.

5. Leszczyna.

6. Buk.

7. Topola.

8. Jesion.

9. Dąb.

10. Zestaw traw.

11. Zestaw chwastów.

12. Alternaria.

13. Cladosporium.

14. Kot.

15. Pies.

Średnicę bąbla mierzono po 15 minutach. Wynik pozytywny określono jako średnicę bąbla większą od histaminy, przy reakcji na histaminę większą niż 3 mm.

• Immunoterapia swoista

Alergenową immunoterapię swoistą przeprowadzono z użyciem szczepionek z alergoidem brzozy (Allergovit, Allergopharma). Dawka początkowa u pacjentów otrzymujących aktywną szczepionkę wynosiła 100 Therapeutic Units (TU), następnie była podwajana co tydzień do uzyskania dawki maksymalnej 6000 TU, powtarzanej co dwa, a następnie co cztery tygodnie, do ostatniej dawki podanej do pierwszego tygodnia przed rozpoczęciem sezonu pylenia brzozy. Każdy z pacjentów otrzymał co najmniej 10 iniekcji podskórnych w ramię. Immunoterapię przeprowadzono w okresie jesienno-zimowym w latach 2005–2006, 2006–2007 i 2007–2008.

• Ocena skuteczności:

Ocenę skuteczności przeprowadzono w sezonie pylenia brzozy w 2006, 2007 i 2008 roku za pomocą dzienniczków i kwestionariuszy. W dzienniczku wypełnianym codziennie przez osiem tygodni każdy pacjent oceniał typowe dolegliwości ze strony oczu (świąd, łzawienie, zaczerwienienie) i ze strony nosa (kichanie, świąd, wydzielina, blokada) za pomocą skali punktowej 0–3. W okresie ośmiu tygodni w odstępach dwutygodniowych pacjenci wypełniali „Kwestionariusz Jakości Życia Osoby z Nieżytem Nosa i Zapaleniem Spojówek” (RQLQ) (E. Juniper, 2001). W dokumencie tym pacjenci oceniali (w skali punktowej 0–6) listę 28 czynności i dolegliwości związanych z alergicznym nieżytem nosa i zapaleniem spojówek.

• Pomiar NO

Poziom NO w powietrzu wydychanym oznaczano przed oraz w trakcie sezonów pylenia z użyciem analizatora NOA 280 (Sievers, USA).

• Analiza statystyczna

Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej używając testu t-Studenta. Wartości p<0,05 przyjęto za istotne statystycznie.

WYNIKI

Po zakończeniu pierwszego roku immunoterapii nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w poziomie zgłaszanych dolegliwości pomiędzy pacjentami otrzymującymi aktywną szczepionkę i placebo (ryc. 1a). Po upływie dwóch lat immunoterapii analiza zapisów dzienniczków wykazała istotne zmniejszenie poziomu dolegliwości u pacjentów otrzymujących aktywną szczepionkę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: 0,36 (+/-0,26) vs. 0,78 (+/-0,45), p<0,05 (ryc. 1b). Ponadto po trzech latach immunoterapii analiza danych z dzienniczków pochodzących od pacjentów otrzymujących aktywną szczepionkę, wykazała istotne zmniejszenie nasilenia dolegliwości w porównaniu z pierwszym i drugim rokiem immunoterapii (p<0,05; ryc. 1c).            

Kolejnym etapem badania była analiza danych z kwestionariuszy jakości życia. Wyniki tej analizy z pierwszych dwóch lat immunoterapii wykazały nieistotną statystycznie tendencję do zmniejszenia poziomu dolegliwości w grupie pacjentów otrzymujących aktywną szczepionkę (ryc. 2a i 2b). Istotne statystycznie zmniejszenie dolegliwości w tej grupie pacjentów zaobserwowano dopiero po trzech latach immunoterapii (p<0,05; ryc. 2c).

Następnym etapem badań była analiza pomiarów NO. Wartości NO w obu badanych grupach uzyskane przed rozpoczęciem sezonu pylenia drzew utrzymywały się w zakresie wartości charakterystycznych dla zdrowych osób. W czasie pierwszego sezonu pylenia brzozy w obu badanych grupach obserwowano istotny wzrost NO (ryc. 3a). W trakcie drugiego sezonu pylenia brzozy wartości NO były istotnie niższe w grupie pacjentów otrzymujących aktywną szczepionkę w porównaniu do pacjentów z grupy otrzymującej placebo: 27,7 ppb (+/-9,7) vs. 46,78 ppb (+/-31), p<0,05 (ryc. 3b). W grupie pacjentów otrzymujących aktywną szczepionkę nie obserwowano również wzrostu NO w trzecim sezonie pylenia brzozy (ryc. 3c).

DYSKUSJA

Wyniki naszej pracy potwierdzają skuteczność stosowania immunoterapii przedsezonowej z użyciem alergoidu pyłków brzozy [11, 12]. W dotychczasowych badaniach istotne zmniejszenie dolegliwości ocenianych na podstawie zarówno dzienniczków, jak i kwestionariuszy obserwowano już w pierwszym sezonie pylenia brzozy [13]. Po pierwszym roku immunoterapii różnica nasilenia dolegliwości pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących aktywną szczepionkę i placebo była zauważalna, ale nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej. Istotną statystycznie poprawę dolegliwości uzyskano dopiero po drugim roku immunoterapii. Wydaje się, że jedną z przyczyn braku istotnej poprawy po pierwszym roku szczepień mogło być wyjątkowo wysokie stężenie pyłków brzozy związane z opóźnieniem sezonu pylenia po długiej zimie [14]. Największe odnotowane stężenie pyłku brzozy w Białymstoku 29 kwietnia 2006 roku wyniosło 6835 ziaren pyłku/m³. W drugim sezonie obserwacji najwyższe wartości stężeń w ciągu doby odnotowano 15 kwietnia 2007 roku w Lublinie  (2762 ziaren/m³) [15].

Rok później, 27 kwietnia 2008 roku, największe stężenie pyłku brzozy w Białymstoku wynosiło 1324 ziaren pyłku/m³ [16]. Podsumowując, stężenia pyłków brzozy w drugim i trzecim sezonie obserwacji były kilkukrotnie niższe niż w sezonie pierwszym.

Kolejna obserwacja odróżniająca wyniki naszej pracy od badań opisanych w dotychczasowym piśmiennictwie dotyczy oceny nasilenia dolegliwości za pomocą dwóch metod ankietowych – dzienniczków i kwestionariuszy oceny jakości życia.
W naszym badaniu znaczne zmniejszenie dolegliwości było częściej odnotowywane przez pacjentów w prowadzonych przez nich dzienniczkach niż w kwestionariuszach. Wskazuje to przede wszystkim na konieczność dokładnej edukacji pacjentów w zakresie prowadzenia często pracochłonnej dokumentacji własnych dolegliwości. Z drugiej jednak strony może to sugerować, że retrospektywna ocena dolegliwości za pomocą wypełnianych co dwa tygodnie kwestionariuszy charakteryzuje się niekiedy mniejszą czułością w porównaniu z wypełnianym codziennie dzienniczkiem. Nasze obserwacje potwierdzają wyniki pracy Hyland i wsp., która również wykazała istotne różnice pomiędzy dzienniczkami i kwestionariuszami w ocenie jakości życia pacjentów z astmą [17].

Jednym z nowatorskich aspektów naszej pracy była ocena wpływu przedsezonowej immunoterapii na NO u pacjentów z alergicznym nieżytem nosa [18]. Wykazaliśmy, że w drugim i trzecim sezonie pylenia brzozy wartości NO u pacjentów poddanych aktywnej immunoterapii były istotnie statystycznie niższe w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. Ponadto, zgodnie z oczekiwaniem oraz wynikami innych badań, stwierdzono istotny wzrost NO w sezonach pylenia brzozy u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z pomiarami dokonanymi przedsezonowo. [19]. Podsumowując, nasze badanie jest jednym z pierwszych w świecie wskazujących na to, że immunoterapia przedsezonowa skutecznie przyczynia się do zmniejszenia nasilenia alergicznego zapalenia dolnych dróg oddechowych u pacjentów z alergicznym nieżytem nosa.

WNIOSKI

Przedsezonowa immunoterapia swoista z zastosowaniem alergoidu pyłków brzozy jest skuteczną metodą leczenia alergicznego nieżytu nosa, co potwierdzają wyniki badań ankietowych oceniających poziom nasilenia dolegliwości. Ponadto wyniki naszej pracy wskazują na fakt, iż monitorowanie NO jest przydatną metodą nieinwazyjnej oceny stanu zapalnego dolnych dróg oddechowych u pacjentów z alergicznym nieżytem nosa.

Autorzy pracy składają podziękowania Pani dr Danucie Lenczewskiej, Panu dr. Krzysztofowi Kowalowi oraz Pani Teresie Michno za współudział w przeprowadzonych badaniach.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Aberg N., Berlin A., Bertollini R.: European Allergy White Paper Update. European Allergy Update: UCB Institute of Allergy 1999: 1-57.

2.    Ait-Khaled N., Pearce N., Anderson H.R., Ellwood P. and the ISAAC Phase Three Study Group.: Global map of the prevalence of symptoms of rhinoconjunctivitis in children. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three. Allergy 2009; 64: 123-148.

3.    Burney P.G.: The European Community Respiratory Health Survey. Eur Respir J 1994; 7: 954-960.

4.    Samoliński B.: Epidemiologia alergii i astmy
w Polsce – doniesienia wstępne, badania ECAP. Terapia 2008; 4: 127-131.

5.    Bousquet J., Khaltaev N., Aria Workshop Group, World Health Organization, ARIA: Alergiczny nieżyt nosa i jego wpływ na astmę, aktualizacja 2008. Al Ast Imm 2008; tom 13, sup. 1, www.whiar.org.

6.    Calderon M.A., Alves B., Jacobson M., Hurwitz B., Sheikh A., Durham S.: Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis (Review). The Cochrane Library 2008, Issue 3.

7.    Henriksen A.H., Sue-Chu M., Holmen T.L., Langhammer A., Bjermer L.: Exhaled and nasal NO levels in allergic rhinitis: relation to sensitization, pollen season and bronchial hyperresponsiveness. Eur Respir J 1999; 13 (2): 301-306.

8.    Gratziou C., Rovina N., Lignos M., Vogiatzis I., Roussos C.: Exhaled nitric oxide in seasonal allergic rhinitis: influence of pollen season and therapy. Clin Exp Allergy 2001; 31 (3): 409-416.

9.    Prieto L., Gutiérrez V., Uixera S., Bruno L.: Concentrations of exhaled nitric oxide in asthmatics and subjects with allergic rhinitis sensitized to the same pollen allergen. Clin Exp Allergy 2002; 32 (12): 1728-1733.

10.    Hung C.H., Lee M.Y., Tsai Y.G., Cheng S.N., Yang K.D.: Hyposensitization therapy reduced exhaled nitric oxide in asthmatic children with corticosteroid dependency Acta Paediatr Taiwan 2004; 45 (2): 89-93. 

11.    Dreborg S., Ferdousi H.A., Halken S., Hřst A., Koivikko A., Norberg L.A., Valovirta E., Wahn U., Mçller C. and The PAT investigator group: Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study, Allergy 2007: 62: 943-948.

12.    Compalati E., Penagos M., Tarantini F., Passalacqua G., Canonica G.W.: Specific immunotherapy for respiratory allergy: state of the art according to current meta-analyses, Ann Allergy Asthma Immunol 2009; 102 (1): 22-28.

13.    Bødtger U., Poulsen L.K., Jacobi H.H., Malling H.-
-J.: The safety and efficacy of subcutaneous birch pollen immunotherapy – a one-year, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Allergy 2002: 57: 297-305.

14.    Rapiejko P., Puc M., Lipiec A., Myszkowska D., Malkiewicz M., Chłopek K., Antonik P., Wojdas A., Stankiewicz W.: Analiza stężenia pyłku brzozy w wybranych miastach Polski w 2006 r. Alergoprofil 2006; 2 (2): 43-51.

15.    Puc M., Lipiec A., Weryszko-Chmielewska E., Piotrowska K., Grinn-Gofroń A., Myszkowska D., Malkiewicz M., Puc M., Chłopek K., Rapiejko A.: Analiza stężenia pyłku brzozy w wybranych miastach Polski w 2007 r. Alergoprofil 2007; 3 (2): 41-46.

16.    Rapiejko P., Puc M., Weryszko-Chmielewska E., Piotrowska K., Myszkowska D., Malkiewicz M., Chłopek K., Wojdas A., Lipiec A., Rapiejko A., Świebocka E., Puc M., Modrzyński M., Majkowska-Wojciechowska B.: Pyłek brzozy w wybranych miastach Polski w roku 2008. Alergoprofil 2008; 4 (2): 54-59.

17.    Hyland M.E., Crocker G.R.: Validation of an asthma quality of life diary in a clinical trial. Thorax 1995; 50 (7): 724-730. 

18.    Bergmann-Hug K., Wirth R., Henseler M., Helbling A., Pichler W.J., Schnyder B.: Effect of natural seasonal pollen exposure and repeated nasal allergen provocations on elevation of exhaled nitric oxide. Allergy 2009; 64 (11): 1629-1634.

19.     Vahlkvist S., Sinding M., Skamstrup K., Bisgaard H.: Daily home measurements of exhaled nitric oxide in asthmatic children during natural birch pollen exposure, J Allergy Clin Immunol 2006; 117 (6): 1272-1276.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Sebastian Żukowski
Klinika Alergologii i Chorób Wewnętrznych
Uniwersytetu Medycznego
ul. Marii Skłodowskiej-Curie 24a
15-276 Białystok
tel.: 85 746 83 73
fax: 85 746 86 01
e-mail: seb.zuk@wp.pl

Pracę nadesłano: 12.01.2010 r.
Przyjęto do druku: 02.02.2010 r.