, 2008,III,5-6; 157-162

Zespół Hiper-IgE. Część II. Postać dziedziczona autosomalnie dominująco (AD-HIES)

Hanna Dmeńska


Zakład Fizjologii Oddychania Instytutu “Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

Zespół Hiper-IgE (Zespół Joba, HIES) należy do rzadkich pierwotnych niedoborów odporności. Większość przypadków występuje sporadycznie, udokumentowane są również przypadki dziedziczenia autosomalnie dominującego (AD-HIES) i autosomalnie recesywnego (AR-HIES).

Do charakterystycznej dla AD-HIES triady objawów należą: nawracające gronkowcowe ropnie skóry, nawracające zapalenia płuc powikłane tworzeniem się torbieli w płucach (pneumatocele) oraz wysokie stężenie immunoglobuliny E (IgE>2000 IU/ml). Chorych cechuje typowy wygląd (grube rysy twarzy, wydatne guzy czołowe, szerokie skrzydełka i nasada nosa), u ponad połowy występuje skolioza i skłonność do patologicznych złamań kości. Często stwierdza się przetrwałe zęby mleczne.

Zakażenia skóry, narządu wzroku, jak i układu oddechowego zazwyczaj mają etiologię gronkowcową. Najczęstszą oportunistyczną infekcją jest grzybica błon śluzowych wywoływana przez Candida albicans, rzadziej występują uogólnione zakażenia grzybicze. Ciężkie zakażenia wirusowe są bardziej charakterystyczne dla AR-HIES.

Zakażenia skóry zaczynają się już w okresie niemowlęcym. Do typowych zmian należą czyraki, zimne ropnie i zapalenie tkanki łącznej. Wyprysk w HIES różni się od atopowego zapalenia skóry lokalizacją, częstymi nadkażeniami bakteryjnymi i zdecydowanie cięższym przebiegiem.

Gronkowcowe zapalenia płuc z tworzącymi się torbielami są patognomoniczne dla HIES. Patogeneza pneumatocele nie jest znana. Przebieg może być różny, od tworzenia się olbrzymich, niemożliwych do usunięcia torbieli, do samoistnej remisji zmian.

Etiologia HIES nadal pozostaje niewyjaśniona. Wcześniejsze kierunki badań koncentrowały się na zaburzeniu równowagi komórkowej w zakresie Th1 i Th2 oraz udziale związanych z tym chemokin. Ostatnie doniesienia wykazały, że w klasycznej postaci Zespołu Hiper-IgE występuje dominująco-negatywna mutacja w genie transduktora sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT3). Zespół Hiper-IgE jest chorobą wieloukładową z różnie wyrażoną ekspresją objawów. Brakuje prostych, swoistych badań laboratoryjnych i klinicznych, umożliwiających wczesne i pewne rozpoznanie.

Obraz kliniczny AD-HIES obejmuje objawy ze strony układu odporności, tkanki łącznej, układu kostnego i rozwoju uzębienia, występujące ze zmiennym stopniem ciężkości.

UKŁAD IMMUNOLOGICZNY

Wypryskowe zapalenie skóry, nawracające ropnie skóry, grzybica skóry i błon śluzowych, zapalenie płuc z tworzeniem się torbieli, podwyższony poziom IgE i eozynofilia są najczęstszymi objawami niedoboru odporności i zaburzeń regulacji immunologicznej. Zazwyczaj pierwszą manifestacją HIES są nasilone zmiany skórne w okresie noworodkowym [1].

ZAKAŻENIA

Typowe dla HIES są zakażenia gronkowcowe. Zapalenia płuc na ogół wywoływane są przez Staphylococcus aureus (S. aureus), Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), czy Haemophilus influenzae (H. influenzae). Torbiele, które pojawiają się w trakcie leczenia bakteryjnego zapalenia płuc, często ulegają nadkażeniu przez bakterie Gram(-), jak Pseudomonas aeruginosa, czy też grzyby (np.: Aspergillus fumigatus). Najczęstszą oportunistyczną infekcją w HIES jest grzybica błon śluzowych i skóry, wywoływana przez Candida albicans. Opisywane są też przypadki zakażenia Pneumocystis (carini) jiroveci, kryptokokozy i histoplazmozy. Rzadziej występują uogólnione zakażenie grzybicze (candidiasis), czy też martwicze zakażenie pałeczką Calmette-Guerin (BCG-itis) po szczepieniu u noworodków, u których później rozpoznano HIES.

Ciężkie zakażenia wywołane przez herpes simplex rzadko występują w AD-HIES; są bardziej charakterystyczne dla recesywnego typu AR-HIES [1].

SKÓRA

Wyprysk obserwowany w HIES różni się od atopowego zapalenia skóry lokalizacją, częstymi nadkażeniami bakteryjnymi i zdecydowanie cięższym przebiegiem [2, 3]. Wysypka, na ogół swędząca, często ma cechy wtórnego liszajcowacenia. Towarzyszący świąd może być wywołany śródskórnym uwalnianiem histaminy z komórek tucznych, spowodowanym podwyższonym poziomem dostępnych przeciwciał IgE.

Zakażenia skóry są częste i zaczynają się już w okresie niemowlęcym, obejmują czyraki, zimne ropnie i zapalenie tkanki łącznej. Najczęściej są to mnogie gronkowcowe ropnie na skórze twarzy, bolesne i ciepłe przy dotyku. „Zimne ropnie” pod postacią ruchomej, chełboczącej masy, przypominać mogą guz lub torbiel. Nie są ucieplone ani bolesne, nie dają objawów miejscowego, czy uogólnionego zakażenia. Zimne ropnie, choć patognomoniczne dla HIES, nie są podstawą rozpoznania [2]. Ropnie, głównie twarzy, szyi i skóry owłosionej głowy, poza leczeniem miejscowym, wymagają wielokrotnie interwencji chirurgicznej (nacięcie, drenaż) [3]. W posiewie z uzyskanej treści ropnej najczęściej hoduje się S. aureus [2].

UKŁAD ODDECHOWY

Zakażenia układu oddechowego zazwyczaj nawracają i mają ciężki przebieg. Najczęściej występującym czynnikiem patogennym jest S. aureus. Powikłania zapaleń płuc (ropień płuca, ropniak opłucnej, pneumatocele) na ogół są leczone operacyjnie [2].

Tworzenie się pneumatocele należy do charakterystycznych zmian w przebiegu HIES. Podatność na zakażenia gronkowcowe niewątpliwie sprzyja tworzeniu się torbieli, ale podłoże patogenetyczne nie jest jasne. Przewlekłe zakażenie nie wydaje się jedyną przyczyną, ponieważ w innych pierwotnych niedoborach odporności, z agammaglobulinemią włącznie, nie obserwuje się takich zmian. Pneumatocele może utrzymywać się różnie długo, ulegając gwałtownemu powiększeniu lub zanikowi. Często pojawia się nagle, u chorych z niewielkimi obszarami zagęszczeń miąższowych w tkance płucnej. Cienkościenna torbiel bywa większa od obszaru zmian zapalnych w płucu. To odróżnia pneumatocele od jamy ropnia, która rozwija się powoli, w obszarze zmienionej zapalnie tkanki płucnej i posiada na ogół grubą ścianę. Na skutek pęknięcia pneumatocele może wytworzyć się odma opłucnowa i nierzadko przetoka oskrzelowo-opłucnowa [4].

W wyniku odległych powikłań dochodzi niekiedy do powstawania rozstrzeni oskrzeli. Sugeruje się, że gronkowcowe zapalenia płuc z tworzącymi się torbielami stanowić mogą podstawę rozpoznania HIES. Z drugiej strony, pneumatocele nie zawsze są obecne wśród innych typowych objawów HIES [2].

Górne drogi oddechowe są również przewlekle zakażone, co prowadzi do zapalenia zatok, wysiękowego zapalenia ucha środkowego, zapalenia ucha zewnętrznego, zapalenia wyrostka sutkowatego [2].

UKŁAD KOSTNY

Nieprawidłowy wygląd twarzy i nadmierny przeprost w stawach był opisywany już w pierwszych doniesieniach o HIES [1, 2, 5, 6]. Cechy fenotypowe to grube rysy twarzy, wydatne guzy czołowe, szerokie skrzydełka i nasada nosa, hiperteloryzm. Patologiczne złamania kości (po niewielkim urazie) występują u około połowy pacjentów i głównie dotyczą kości długich i żeber, rzadziej kręgosłupa. Skolioza jest widoczna u 2/3 pacjentów i przyczyny jej występowania są złożone. Może być wynikiem różnicy w długości kończyn dolnych, wady trzonów kręgów, torakotomii (np. z powodu usunięcia torbieli płuca), czy też mieć charakter idiopatyczny. Przedwczesne zarośnięcie szwów czaszki (craniosynostosis) należy do rzadkich objawów HIES [1].

UZĘBIENIE

Nieprawidłowości tworzenia się zębiny są stałą składową objawów HIES. Zmniejszona resorpcja korzeni jest powodem przedłużającego utrzymywania się zębów mlecznych, co hamuje prawidłowe wyrzynanie zębów stałych. Niekiedy konieczne jest chirurgiczne usuwanie przetrwałych zębów mlecznych. Do rzadszych objawów zaliczyć można wysoko wysklepione, gotyckie podniebienie [1, 2].

NARZĄD WZROKU

Do patologii narządu wzroku należą rozległe kępki żółte, olbrzymie, nawracające gradówki, nieokreślone guzy powiek, a także zez [1]. Opisywane są również nawracające zapalenia spojówek, zapalenia rogówki, perforacja rogówki. Z materiału pobranego w miejscu zakażenia najczęściej uzyskuje się hodowlę S. aureus [7].

NOWOTWORY

Spośród chorób nowotworowych, szczególnie chłoniaki, rzadziej gruczolakoraki płuc opisywane są u pacjentów z HIES [1, 2].

ROZPOZNANIE HIES

Niektóre z objawów HIES występują w pokrewnych stanach chorobowych, co przysparza trudności w rozpoznaniu, szczególnie u młodych pacjentów, oraz w nietypowych, łagodniejszych postaciach choroby (warianty HIES) [1, 8]. Jeśli chorują inni członkowie rodziny, rozpoznanie często bywa postawione już w okresie niemowlęcym, po wystąpieniu zmian skórnych. W innym razie, rozpoznanie HIES brane jest pod uwagę u dzieci z gronkowcowymi zapaleniami płuc, nawracającymi ropniami skóry, w przebiegu przewlekłych zmian wypryskowych. Należy zwrócić uwagę, że obraz kliniczny różni się od ciężkiego wyprysku atopowego z powtarzającymi się zakażeniami skóry. Typowy jest brak objawów atopii, świszczącego oddechu (wheezingu), czy dodatniego wywiadu atopowego w rodzinie pacjentów z HIES [2].

Brak swoistych testów z krwi, innych niż podwyższony poziom IgE i eozynofilia w krwi obwodowej, swoistych immunologicznych czy molekularnych znaczników sprawiają, że rozpoznanie HIES przypomina układanie puzzli, wymagające kompilacji objawów, które rozwijają się w ciągu kolejnych lat trwania choroby. Rozpoznanie opiera się na wykryciu zaburzeń zarówno w układzie immunologicznym, jak i somatycznym, co podkreśla złożoną naturę choroby [1].

BADANIA LABORATORYJNE

  • IgE. Znaczenie podwyższonego poziomu poliklonalnego IgE w patologii HIES nadal nie jest jasne. Poziom IgE od 10 000 do wartości powyżej 100 000 IU/ml jest charakterystyczny dla HIES, lecz nie jest niezmienny. Dolną granicą stężenia IgE dla HIES jest wartość 2000 IU/ml [1, 2]. Obserwowano znaczne wahania poziomu IgE w surowicy w przebiegu choroby, które nie wykazywały istotnego wpływu na obraz kliniczny. Ponadto niektórzy chorzy wykazywali spadek IgE do wartości prawidłowych w trzeciej dekadzie życia lub później. Wysoki poziom IgE nie koreluje z poziomem eozynofilii, czy też podatnością na ciężkie zakażenia. Niektórzy starsi pacjenci, u których poziom IgE był stale poniżej 2000 IU/ml, nadal cierpieli na nawracające infekcje.

Dla noworodków prawidłowe jest bardzo niskie lub nieoznaczalne stężenie IgE w surowicy krwi. W przypadku niemowląt wartość IgE taka, jak u dorosłych (100-200 IU/ml) jest nieprawidłowa, bowiem fizjologicznie ilość IgE wzrasta po porodzie bardzo powoli. Stężenie przekraczające 10-krotnie wartość 95 centyla normy odpowiedniej do wieku dla IgE, wydaje się wystarczające dla rozpoznania HIES [1].

  • Krew. Większość chorych z HIES ma eozynofilię przekraczającą normę co najmniej o dwa odchylenia standardowe (zazwyczaj więcej niż 700 kom/µl). Nie obserwuje się zależności między eozynofilią i poziomem IgE, czy eozynofilią i powikłaniami infekcyjnymi HIES. Jeśli nie ma objawów infekcji, całkowita liczba białych ciałek krwi mieści się w zakresie normy i często niedostatecznie wzrasta nawet w przebiegu ostrego zakażenia [1].

ETIOLOGIA

Pomimo 35 lat badań, przyczyna HIES nie jest znana. Hill i wsp. [9] uważali, że upośledzona chemotaksja neutrofili powoduje podatność na zakażenia, lecz ten defekt okazywał się nie zawsze obecny u chorych z HIES. Większość ostatnich badań skupia się na zaburzeniach równowagi cytokinowej w limfocytach T pomocniczych (T helper), Th1 i Th2. Dominująca odpowiedź Th2, czy upośledzona odpowiedź Th1 z interleukiną 12 (IL-12) i interferonem gamma (IFN-γ), sprzyja profilowi cytokin z przewagą IL-4, IL-10, IL-13, który może ułatwiać zmianę klasy syntetyzowanych przeciwciał w kierunku zwiększonego wytwarzania IgE. Borges i wsp. [10] badali krew 10 chorych z HIES i stwierdzili in vitro spadek wytwarzania IL-12, szczególnie po swoistej stymulacji antygenem gronkowcowym, głównym patogenem w HIES. Wyniki te były wsparte obserwacjami w duńskiej rodzinie z HIES, której chorzy członkowie wykazywali odchylenie w stronę fenotypu Th2 (redukcja stosunku IFN-γ/IL-10), po stymulacji S. aureus, czy Candida albicans [11].

Gudmundsson i wsp. [12] opisywali zwiększoną ekspresję IL-13 (lecz nie IL-4) w komórkach CD4+ u 6 chorych z HIES.

Ogha i wsp. [13] wykazywali zmniejszoną ekspresję genów transformującego czynnika wzrostu (Transforming Growth Factor β) TGF-β i IFN-γ w krążących, aktywowanych komórkach T od 5 chorych z HIES. Wykazali oni, że stosunek TGF-β/IL-4 zarówno w komórkach T (antygeny ludzkich leukocytów - human leukocyte antigens) (HLA)-DR+, jak i HLA-DR- był najsilniejszym czynnikiem różnicującym pomiędzy HIES i atopowym zapaleniem skóry a przewlekłą chorobą ziarniniakową.

Ostatnie wsparcie i wzmocnienie hipotezy dotyczącej roli IFN-γ w HIES pochodzi od Ito i wsp. [14], którzy u 3 chorych stwierdzili, że transkrypcja i translacja mRNA IFN-γ jest niezmieniona, lecz sekrecja IFN-γ była nieprawidłowa w komórkach pacjentów z HIES.

Sprzeczne obserwacje odnośnie transkrypcji, translacji i wydzielania wymagają dalszych badań.

Jeśli regulacja IFN-γ jest nieprawidłowa w HIES, może to nie być jedyne, istotne zaburzenie. Chehimi i wsp. [15] wykazali, że chorzy z HIES mają szeroki zakres nieprawidłowej ekspresji genów regulujących syntezę cytokin.

Warto odnotować, że u chorych z defektem szlaku IFN-γ/IL12, żadne z objawów czy infekcji typowych dla HIES nie są obserwowane, co sugeruje, że samo zmniejszenie IFN-γ, czy IL-12 nie jest odpowiedzialne za etiologię HIES.

Ostatecznie AD-HIES jest wielonarządową chorobą, w której dochodzi do zmian w skórze, kościach, zębach, płucach i układzie immunologicznym. Istotny czynnik przyczynowy musi powodować powstawanie nieprawidłowości we wszystkich tych tkankach. Wydaje się mało prawdopodobne, aby zaburzenia były związane wyłącznie z układem B-komórkowym i T-komórkowym. Zapewne mogą również dotyczyć komórek wywodzących się z linii monocytów-makrofagów lub komórek śródbłonka [1].

GENETYKA

W piśmiennictwie opisanych jest ponad 200 chorych z HIES. Chociaż pierwszy opis dotyczy przedstawicieli rasy kaukaskiej z rudymi włosami, HIES występuje we wszystkich grupach etnicznych, u obojga płci. Większość dzieci w rodzinach dotkniętych HIES wykazuje autosomalny dominujący sposób dziedziczenia. Przeniesienie z ojca na syna wyklucza dziedziczenie sprzężone z chromosomem X. HIES może być spowodowany mutacją w pojedynczym genie, mutacjami w różnych genach lub delecją kilku genów na krótkich ramionach chromosomów [1]. Pomimo opisów autosomalnie dominującego i autosomalnie recesywnego sposobu dziedziczenia, większość przypadków ma charakter sporadyczny [1, 16].

Minegishi i wsp. badając materiał genetyczny 15 niespokrewnionych chorych z klasyczną postacią HIES, u 8 wykryli dominujące-negatywne mutacje w genie transduktora sygnału i aktywatora transkrypcji (Signal Transducer and Activator of Transcription 3), STAT3. U rodziców i rodzeństwa nie znaleziono mutacji w allelach genu STAT3, co wskazuje na mutacje powstałe de novo u obserwowanych chorych. Opisano 5 mutacji zlokalizowanych w domenie wiążącej STAT3-DNA. Locus STAT3 znajduje się na chromosomie 17q21 [16].

Holland i wsp. analizowali materiał od 50 chorych spełniających kryteria HIES i 48 członków ich rodzin. U 7 chorych stwierdzono mutacje powstałe do novo, 17 miało rodzinną transmisję mutacji i 26 mutacje sporadyczne [17].

Rola STAT3, należącego do powiększającej się rodziny STAT, pomimo ciągłego napływu nowych informacji, nadal pozostaje niejasna i zależna od kontekstu. Zakres oddziaływania rozciąga się od letalnego wpływu braku STAT3 w okresie embrionalnym, do łagodnego fenotypu zmian w tkankach dorosłych pozbawionych STAT3. Badania eksperymentalne analizujące konsekwencje braku białka STAT3 w dorosłych tkankach, potwierdzają, że STAT3 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych, wywołując pozornie sprzeczne reakcje [18]. 

STAT3 odgrywa ważną rolę w różnicowaniu in vitro zarówno osteoblastów, jak i osteoklastów. Osteoklasty od pacjentów z HIES z mutacją STAT3 prezentują wyższą aktywność resorbcyjną w tkance kostnej. Może to wyjaśniać nieprawidłowości w zakresie kości i zębów u chorych z HIES.

U chorych z mutacją STAT3 komórki krwi obodowej wykazują wadliwą odpowiedź na cytokiny, między innymi IL-6 i IL-10, co przejawia się zmienioną reakcją na czynniki zapalne i być może ma związek z nadprodukcją IgE.

Cechą charakterystyczną w HIES jest brak gorączki i dobre samopoczucie chorych, pomimo ciężkiego zapalenia płuc, czy nasilonych zmian skórnych. Ostra faza odpowiedzi zapalnej, której wyrazem jest między innymi wzrost białka ostrej fazy (C-reactive protein, CRP), jest u tych pacjentów zmniejszona. STAT3 był pierwotnie zidentyfikowany u myszy, jako białko wiążące dla receptora IL-6, w genach kodujących wątrobowe białka ostrej fazy. Wyraźny brak klasycznej odpowiedzi zapalnej u pacjentów z HIES może być związany z zaburzonym przekazywaniem sygnałów przez cytokiny prozapalne, w tym IL-6.

Zwiększone wytwarzanie IgE u chorych z HIES może odzwierciedlać nieprawidłową reakcję immunologiczną, związaną z osłabioną odpowiedzią na immunosupresyjny wpływ IL-10. Tym niemniej właściwy mechanizm tego zjawiska nadal pozostaje do wyjaśnienia, podobnie jak w przypadku innych schorzeń (Z.Wiskott-Aldrich) przebiegających z nadmiarem IgE [16].

Chorzy z HIES mają nawracające gronkowcowe zakażenia skóry i płuc. STAT3 odgrywa zasadniczą rolę w rozwoju limfocytów Th17 i wytwarzaniu IL-17, działającej ochronnie w procesie obrony przed zakażeniami bakteriami zewnątrzkomórkowymi [16, 17].

IL-22 stymuluje komórki skóry i układu oddechowego do wytwarzania β-defensyn poprzez aktywację STAT3. Podatność na zakażenia bakteryjne przypisuje się, przynajmniej częściowo, zaburzonemu rozwojowi Th17 i przekazywaniu sygnałów przez IL-22.

Tym niemniej, wśród badanych pacjentów nie zaobserwowano wyraźnych różnic w obrazie klinicznym i ciężkości przebiegu u tych z mutacją STAT3 i bez mutacji, co wskazuje, że inne czynniki etiologiczne HIES mogą być związane ze STAT3 [16].

PODSUMOWANIE

Zespół Hiper-IgE (HIES) jest rzadkim wielonarządowym zespołem należącym do pierwotnych niedoborów odporności. W AD-HIES objawy ujawniają się zazwyczaj już w okresie niemowlęcym lub we wczesnym dzieciństwie. Choroba charakteryzuje się nawracającymi zakażeniami bakteryjnymi skóry i układu oddechowego (zapalenia płuc), nieprawidłowościami w układzie kostnym i typowym wyglądem twarzy.

Pierwszym objawem są często suche, złuszczające się zmiany na skórze (wyprysk), pojawiające się zaraz po urodzeniu lub w okresie niemowlęcym. Do objawów występujących w AD-HIES należą też: opóźniona utrata zębów mlecznych, łamliwość kości, grube, asymetryczne rysy twarzy, tworzenie się torbieli (pneumatocele) w płucach. W porównaniu do AD-HIES, AR-HIES charakteryzuje cięższy przebieg z wieloma powikłaniami, skłonność do ciężkich zakażeń wirusowych oraz częste występowanie zapalnych powikłań naczyniowo-mózgowych prowadzących do udaru i/lub krwotoku [1, 19]. Ta postać HIES obarczona jest wysoką śmiertelnością.

W obrazie klinicznym AR-HIES brakuje kilku kluczowych dla AD-HIES objawów, co dowodzi odmienności tej postaci hiperimmunoglobulinemii IgE [20]. Objawy, które są częste w obu postaciach HIES, obejmują przewlekłe występowanie nadkażonych gronkowcem zmian wypryskowych na skórze, zakażenia bakteryjne górnych i dolnych dróg oddechowych wywołane przez pospolitą i mniej typową florę bakteryjną (Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Cryptococcus neoformans), jak i przewlekłą grzybicę skóry i błon śluzowych (Candida albicans).

Rozpoznanie HIES jest często opóźnione z powodu początkowo skąpych i niecharakterystycznych objawów. Wykrycie mutacji w genie STAT3 i TYK2 może się przyczynić do wcześniejszego i pewniejszego rozpoznania, a co za tym idzie, włączenia właściwego postępowania [16]. Profilaktyka antybiotykowa, przeciwgrzybicza i leczenie infekcji tak szybko jak jest to możliwe, może poprawić jakość życia i rokowanie w HIES [1, 2, 16]. Ponieważ etiologia różnych postaci HIES jest złożona i zmienna, konieczne jest indywidualne podejście terapeutyczne w poszczególnych przypadkach [1].

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO


1.    Grimbacher B., Holland S.M., Puck J.M.: Hyper-IgE syndromes. Immunological Reviews 2005; 203: 244-50.

2.    Erlewyn-Lajeunesse M.D.S.: Hyperimmunoglobulin-E syndrome with recurrent infection: A review of current opinion and treatment. Pediatr Allergy Immunol 2000; 11: 133-41.

3.    Zeman K.: Pierwotne niedobory odporności. [W:] Kowalski M.: Immunologia Kliniczna. Mediton, Łódź 2000: 101-02.

4.    Jhaveri K.J., Sahani D.V., Shetty P.G., Shroff M.M.: Hyperimmunoglobulinaemia E syndrome: Pulmonary imaging features. Australasian Radiology 2000; 44: 328-30.

5.    Biblia, Brytyjskie i Zagraniczne Towarzystwo Bibilijne, Warszawa 1985: 549.

6.    Davis S.D., Schaller J., Wedgwood R.J.: Job’s Syndrome. Reccurent, ‘cold’ staphylococcal abscesses. Lancet 1966; 1: 1013-15.

7.    Crama N., Toolens A.M.P., Van Der Meer J.W.M., Cruysberg J.R.M.: Giant chalazia In the hyperimmunoglobulinemia E (hyper-IgE) syndrome. Eur J Ophthalmol 2004; 14, 3: 258-60.

8.    Grimbacher B., Belohradsky B.H., Holland S.M.: Immunoglobulin E in primary immunodeficiency disease. Allergy 2002; 57: 995-1007.

9.    Hill H.R., Ochs H.D., Quie P.G. i wsp.: Defect in neutrophil granulocyte chemotaxis in Job’s syndrome of recurrent ‘cold’ staphylococcal abscesses. Lancet 1974; 2: 617-19.

10.    Borges W.G., Augustine N.H., Hill H.R.: Defective interleukin-12/interferon-gamma pathway in patients with hyperimmunoglobulinemia E syndrome. J Pediatr 2000; 136: 176-80.

11.    Netea M.G., Schneeberger P.M., de Vries E., Kullberg B.J., van der Meer J.W., Koolen M.I.: Th1/Th2 cytokine imbalance in a family with hyper IgE syndrome. Netherlander Journal of Medicine 2002; 60: 349-53.

12.    Gudmundsson K.O., Sigurjonsson O.E., Gudmundsson S., Goldblatt D., Weemaes C.M., Haraldsson A.: Increased expression of interleukin-13 but no interleukin-4 in CD4+ cells from patients with the hyper-IgE syndrome. Clin Exp Immunol 2002; 129: 532-37.

13.    Ohga S., Nomura A., Ihara K. i wsp.: Cytokine imbalance in hyper-IgE syndrome: reduced expression of transforming growth factor beta and interferon gamma genes in circulating activated T cells. Br J Haematology 2003; 121: 324-31.

14.    Ito R., Mori M., Katakura S. i wsp.: Selective insufficiency of IFN-gamma secretion in patients with hyper-IgE syndrome. Allergy 2003; 58: 329-36.

15.    Chehimi J., Elder M., Green J. i wsp.: Cytokine and chemokine dysregulation in hyper-IgE syndrome. Clinical Immunology 2001; 100: 49-56.

16.    Minegishi Y., Saito M., Tsuchiya S. i wsp.: Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature 2007; 448: 1058-62.

17.    Holland S.M., DeLeo F.R., Elloumi H.Z., Hsu A.P.: STAT3 Mutations in the Hyper-IgE Syndrome. N Engl J Med 2007; 357, 16: 1608-17.

18.     Levy D.E., Lee C.: What does Stat3 do? J Clin Invest 2002; 109: 1143-48.

19.    Bonilla F.A.: Autosomal Recessive Hyperimmunoglobulin E Syndrome: A Distinct Disease Entity. Pediatrics 2005; 116: 568-9.

20.    Renner E.D., Puck J.M., Holland S.M i wsp.: Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome: A distinct disease entity. J Pediatri 2004; 144: 93-9.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Hanna Dmeńska

Zakład Fizjologii Oddychania
Instytut “Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”
04-730 Warszawa, Aleja Dzieci Polskich 20
e-mail: hanna.dmenska@wp.pl

Pracę nadesłano: 25.11.2008 r.
Przyjęto do druku: 30.12.2008 r