Pierwsze aerozole podawane były w postaci pary lub dymów powstałych w naturalnych procesach fizycznych (gotowania i spalania). Pierwszym urządzeniem technicznym możemy nazwać atomizery – wykorzystywane obecnie jako urządzenia podające wielkocząsteczkowy aerozol donosowo i będące prototypem powstających inhalatorów dyszowych wykorzystywanych w nebulizacji. W 1955 roku wprowadzono urządzenia do podawania pojedynczych dawek z urządzeń ciśnieniowych pMDI przez Riker Laboratories, które zmieniły jakość życia wielu chorych cierpiących na astmę oskrzelową [3]. Rok 1960 przyniósł opracowanie i wdrożenie inhalatorów ultradźwiękowych, nie mających zbyt dużego znaczenia w podawaniu leków u chorych na astmę oskrzelową, ale przez swoje specyficzne właściwości mających istotne znaczenie w aerozoloterapii i klinice zapaleń przewlekłych oskrzeli prostych i śluzowo ropnych, mukowiscydozie czy rozstrzeniach oskrzeli. W 1971 roku Bell i współpracownicy wprowadzili pierwszy z inhalatorów proszkowych – Spinhaler.

Zdecydowaną poprawę właściwości pMDI przyniosły wprowadzone w latach 70-tych XX wieku komory inhalacyjne [4]. Istotne znaczenia miała również zmiana substancji rozpraszającej leki w inhalatorach ciśnieniowych wymuszona przez Porozumienie z Montrealu, z 1987 roku, mająca na celu eliminację CFC – freonu.

Naczelną zasadą prowadzenia aerozoloterapii jest uwzględnienie faktu, iż jest to proces dynamiczny zachodzący pomiędzy chorym, u którego zastosowano tę formę leczenia, a urządzeniem wytwarzającym aerozol. Istotne znaczenie ma pojemność życiowa chorego, częstość oddechów oraz cykle oddechowe [5]. Każde urządzenie ma natomiast określone parametry podawania aerozolu takie jak: czas podawania, przepływ, widmo cząstek aerozolu itp. Wydaje się, iż nie można ostatecznie dopasować choremu określonej techniki aerozoloterapii bez czynnej obserwacji sposobu przyjmowania przez niego leku w tej postaci. Stąd tak istotne znaczenie w procesie leczniczym ma stała obserwacja chorego, ocena prowadzenia przez niego inhalacji, kontrolowanie go.

W klinice leczenia dzieci do 5.-6. roku życia (do okresu szkolnego) zgodnie z wieloma wytycznymi BTS, GINA, PRACTALL, do wyboru mamy dwie techniki aerozoloterapii: N oraz pMDI+S [6, 7, 8]. Formą pomocną klinicystom jest tworzenie rekomendacji w specjalnych raportach, jak w przypadku raportu Chest z 2005 roku [1]. Praca nad takimi raportami jest szalenie żmudna i trudna. Dolovich i wsp. oceniali ok. 2100 prac, z których w drodze selekcji (wybierając prace z kilku baz literatury medycznej spełniające kryteria randomizacji, prac na chorych oraz prac w języku angielskim) wybrano 394. Podczas dalszej oceny kolejnym kryterium było wybranie jednego leku zastosowanego w tej samej chorobie przez różne urządzenia, co przyniosło wyselekcjonowano ze 131 prac tylko 59, które miały wyniki końcowe o charakterze dowodowym. Większość badań dotyczyła zastosowania u chorych na astmę β2-mimetyków (β2), mniejsza część - glikokortykosteroidów wziewnych (gksw). Badania dotyczące β2-mimetyków są łatwiejsze do przeprowadzenia, stąd ich przewaga ilościowa. Są to badania, w których łatwiej określić punkty końcowe badania, a ich ocena u dzieci starszych współpracujących może być obiektywizowana parametrami spirometrycznymi PEFR, PEF, FEV1, %FEV1 [9]. Badania nad zastosowaniem leków przeciwzapalnych są trudniejsze do przeprowadzenia, ponieważ wymagają one przede wszystkim znacznie więcej czasu – badania powinny być wielotygodniowe, wielomiesięczne, natomiast punkty końcowe nie są obiektywnymi wskaźnikami efektów leczenia, lecz dowodami pośrednimi [10].

Rekomendacje wskazują, że zarówno w przypadku chorych na astmę w trakcie postępowania w duszności na oddziałach SOR’u, u chorych nie leczonych w oddziałach i chorych w szpitalu zastosowanie N, jak i pMDI dla β2-mimetyków daje podobne wyniki. Nawet, jeśli któraś metoda oceniana w metaanalizie wydaje się skuteczniejsza, to ta skuteczność nie ma cech istotności statystycznej. Podobnie w przypadku stosowania przewlekłego gksw. Oceniając badania z bazy Cochrane Library, wyniki metaanaliz obu tych technik aerozoloterapii dla obu grup lekowych są podobne. Oceniając poziom dowodu w tych opracowaniach należy stwierdzić, iż mają one cechy dowodu typu A. Jakkolwiek rekomendacje w typie dowodu B podkreślają zawsze, iż na wybór odpowiedniego urządzenia dla chorego wpływ ma wiele czynników, włączając tu zdolność chorego do prawidłowego użycia urządzenia, preferencje chorego, możliwości łączenia leków z odpowiednimi urządzeniami, ocenę sposobu przyjmowania leku i ostatecznie koszt leczenia [1, 9, 10].

Ponieważ oceniane w metaanalizach badania były randomizowane i musiały spełniać określone kryteria włączenia, jak i wyłączenia chorego z badania, musimy mieć na uwadze fakt, iż w badaniach oceniani chorzy byli nie tylko prawidłowo poinstruowani co do sposobu przyjmowania leków z różnych urządzeń, ale również odpowiednio kontrolowani, gdyż nieprawidłowe przyjmowanie aerozolu zawsze stanowi warunek wykluczający z badania. Mamy tu więc specyficzną i realnie nieistniejąca grupę „idealnych” pacjentów. Ma to zasadnicze znaczenie, gdyż obie techniki aerozoloterapii: N i pMDI+S różnią się między sobą w sposób zasadniczy co do łatwości prowadzenia terapii, jak i możliwości popełnienia w czasie jej trwania błędów [11].

Nebulizacje:

1.    Przyjmowanie aerozolu połączone jest ze swobodnym oddechem [12].

2.    Maseczka u dzieci małych jest elementem nieodzownym, ale nie wymagane jest pełne uszczelnienie pomiędzy maską a twarzą chorego [13].  Ponieważ maseczka z reguły zmniejsza depozycję płucną zaleca się, jeśli jest to tylko możliwe, wprowadzenie ustnika, co w przypadku nebulizacji nie stanowi dla pacjenta trudności.

3.    Aerozol posiada stały lub przerywany - dopasowany do cyklu oddechowego – przepływ [5].

4.    Możliwość podania aerozolu w czasie snu [14].

5.    Możliwość podania dowolnej dawki leku w trakcie jednej inhalacji.

6.    Możliwość wpływu na poprawę depozycji poprzez zmianę czasu inhalacji i objętości rozcieńczalnika.

7.    Relatywnie dłuższy czas przyjęcia aerozolu wpływa na możliwość wywołania adaptacji do maseczki i samego procesu.

8.    Najmniejsza ilość możliwych do popełnienia błędów w trakcie prowadzenia aerozoloterapii.

9.    Dodatkowe nawilżenie drzewa oskrzelowego, podanie kilku leków w jednej inhalacji.

10.    Możliwość jednoczasowego podania tlenu.

Inhalatory pojedynczych dawek z komorą inhalacyjną cechuje:

a) krótki czas podania aerozolu - do 15 s,

b) zachowanie higieny urządzenia (Łatwość ta jest jedynie relatywna, gdyż chory również musi zadbać o czystość bakteriologiczną oraz jego higienę. Im bardziej skomplikowane urządzenie, tym bardziej jest to czasochłonny proces, obarczony możliwością niewłaściwego założenia, np. zastawek).

Interesujący jest fakt, iż mniejsza depozycja nebulizacji podkreślana w wielu publikacjach, jak wynika z prac przyjętych do analizy nie wpływa na efekty kliniczne.

Ciekawą grupą badań są prace oceniające wyniki leczenia w populacjach, w których nie prowadzony jest wybór badanych, lecz kwalifikowani są do nich wszyscy przyjmujący określone leczenie – badania typu real. Często są to badania retrospektywne, w których materiał stanowią bazy danych miast lub obszarów administracyjnych. Jednym z przykładów jest ocena 10 176 pacjentów, którzy w przedziale 2 lat byli leczeni wziewnie gksw przewlekle, jak i w trakcie zaostrzeń. Wyniki badania wskazują, że nebulizacja jako forma podawania gksw stała się metodą najskuteczniejszą, gdyż spowodowała zmniejszenie o ponad połowę (53% w stosunku do innych metod aerozoloterapii z gksw) hospitalizacji i wizyt na SOR’ze z powodu zaostrzenia astmy oskrzelowej (HR 0.4; 95%, CL 0280) [15]. Dane te znajdują potwierdzenie w innych obserwacjach [16].

Czemu można przypisać tak dużą rozbieżność pomiędzy rekomendacjami opartymi o wyniki wyselekcjonowanych badań a badaniami real i ew. doświadczeniami klinicystów (chociaż te mają kategorię naukową typu D )?

Teoretycznie najistotniejsze znaczenie mają:

1. Zbyt krótki czas przyjęcia leku w połączeniu z ogólną złą akceptacją maseczki ustno-nosowej przez dzieci dla pMDI+S versus N. Założenie maseczki powoduje rozdrażnienie, brak akceptacji połączony często z płaczem, co skutkuje zaburzeniem cyklu oddechowego. Największa część dawki podawanej przez pMDI+S dostępna jest w pierwszych sekundach. Krótki czas na przyjęcie leku z komory inhalacyjnej (ok. 5-8 sekund) powoduje przyleganie cząstek leku do jej nieelektostatycznych ścian, przez co stają się niedostępne dla chorego. W nebulizacji (N) długi czas pozwala na akceptację, adaptację do maseczki. Największa dawka leku podawana jest w drugiej połowie nebulizacji [17].

2. pMDI+S wymaga u małych dzieci ścisłego – pełnego przylegania maseczki do twarzy. Nawet drobne rozszczelnienie do 0,2 cm2 powoduje dramatyczny spadek depozycji nawet powyżej 50%. W przypadku omawianej już złej tolerancji maseczki częsta ruchliwość dziecka podczas inhalacji powoduje wielokrotne rozszczelnienia, co zdecydowanie wpływa niekorzystnie na ostateczną depozycję, a więc i na efekt końcowy. Dla nebulizacji uszczelnienie maseczki ze względu na stały przepływ aerozolu nie jest istotne.

3. pMDI+S wymaga mimo wszystko odpowiedniej koordynacji pomiędzy uwolnieniem leku do komory a pierwszym wdechem, co dla nebulizacji nie ma takiego znaczenia.

Osobnym zagadnieniem jest farmakoekonomika aerozoloterapii. Często wyliczane koszty bezpośrednie terapii mylnie sugerują, iż pomiędzy pMDI+S a N jest znamienna różnica na niekorzyść nebulizacji [18]. Znamienny spadek cen nebulizatorów oraz częsta potrzeba wymiany komór inhalacyjnych (co 6-9 miesięcy) równoważą wydatki sprzętowe. Koszt leku w ciśnieniowym inhalatorze i koszt ampułki do nebulizacji można również zrównoważyć. Przyjmując wyniki badań typu real i oszczędności związane z brakiem potrzeby hospitalizacji oraz efekt ekologiczny utylizacji ampułek w porównaniu z inhalatorkami ciśnieniowymi okazuje się, że koszt pośredni nebuliazacji jest mniejszy.

Z pewnością tylko dobra ocena, stałe monitorowanie aerozoloterapii jest w stanie zapewnić optymalne efekty, jakich możemy się spodziewać po tej części procesu terapeutycznego. Wiek chorych, zwłaszcza przedział wiekowy od 0 do 6. roku życia jest szczególnym czynnikiem, który należy uwzględnić przy doborze techniki inhalacji.

Z pewnością brak jest badań, które są w stanie rozwiać wszelkie wątpliwości i dać wyczerpującą odpowiedź, wskazując najlepszy system dla aerozoloterapii. Wyniki badań sugerują równość obu systemów w badaniach randomizowanych i przewagę nebulizacji w badaniach typu real, a te z pewnością bliższe są codziennej praktyce lekarskiej. Nawet najbardziej obiektywnie przygotowane rekomendacje nie zwalniają nas z potrzeby stałej edukacji chorych lub ich opiekunów, stałego nadzorowania procesu terapeutycznego oraz doboru techniki inhalacyjnej indywidualnie dla każdego chorego.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Dolovich M.B., Ahrens R.C., Hess D.R., Anderson P., Dhand R., Rau J.L., Smaldone G.C., Guyyatt G.: Device Selection and Outcomes of Aerosol Therapy: Evidance-Based Guidelines. Chest 2005; 127: 335-371.

2.    Hess D.R.: Aerosol Delivery Devices in the Treatment of Asthma. Respiratory Care 2008; 6, Vol. 53: 699-725.

3.    Freedman T.: Medihaler therapy for bronchial asthma: a new type of aerosol therapy. Postgrad Med J 1956; 20: 667-673.

4.    Newman S.P. i wsp.: Deposition of pressurized suspension aerosols inhaled through extension devices. Am Rev Repir Dis 1981; 124: 317-320.

5.    Nikander K., Denyer J., Smith N.: Breathing patterns and aerosol delivery: Impact of regular human breathing patterns and sine and square wevefoms on rate of delivery. J Aerosol Med 2001; 3: 327-333.

6.    Raport NHLBI/WHO. Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy (GINA). Med Prakt 2007; (wydanie specjalne 1).

7.    Bacharier L.B. i wsp.: PRACTALL. Allergy 2008; 63: 5-34.

8.    Nebulizer therapy. Guidelines. British Thoracic Society Nebulizer Project Group. Thorax 1997; 52: 4-24.

9.    Cates C.J., Crilly J.A., Rowe B.H.: Holding chambers (spacers) versus nebulisers for beta-agonist treatment of acute asthma (Review). The Cochrane Collaboration. The Cochrane Library 2006; CD000052. pub2.

10.    Cates C.J., Bestall J., Adams N.: Holding chambers versus nebulisers for inhaled steroids in chronic asthma (Review). The Cochrane Collaboration 2008; CD001491. pub2.

11.    O’Donohue W.J. i wsp.: Guidelines for the Use of Nebulizer in the Home and at Domiciliary Sites: Report of Consensus Conference. Chest 1996; 109: 814-820

12.    Smaldone G.C., Berg E., Nikander K.: Variation in Pediatric Aerosol Delivery: Importance of Facemask 2005; 3, Volume 18: 254-363.

13.    Amirav I., Newhouse M.T.: Delivery of aerosols to children with MDI and holding hambers (MHC) is critically dependent on the facemask seal. Am J Resp Crit Care Med 1999; 159: A142.

14.    Esposito-Festen J., Ijsselstijn H., Hop W., van Vliet F., de Jongste J., Tiddens H.: Aerosol Therapy by Pressured Metered-Dose Inhaler-Spacer in Sleeping Young Childrn: To Do or Not to Do? Chest 2006; 130: 487-492.

15.    McLaughlin T. i wsp.: Risk of recurrent emergency department visits or hospitalizations in children with asthma receiving nebulized budesonide inhalation suspension compared with other asthma medications. Curr Med Res Opin 2007; 4: 27.

16.    Bukstein D.A., Luskin A., Bernstein A.: A comparison between th use of aerochamber with mask and nebulized budesonide respuls in young preschool children: effects on health outcome and parent satisfaction. ERS Abstract Nr 2735.

17.    Pierart F., Wilhaber J.H. i wsp.: Wasing plastic spacer in household detergent reduces electrostatic charge and greatly improves delivery. Eur Respir J 1999; 13: 673-678.

18.    O’Donohue W.J. i wsp.: Guidelines for the Use of Nebulizer in the Home and at Domiciliary Sites: Report of Consensus Conference. Chest 1996; 109: 814-820.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Juliusz Bokiej
Oddział Pulmonologiczno-Alergologiczny
SPZOZ Szpital Wojewódzki
58-506 Jelenia Góra, ul. Ogińskiego 6

Pracę nadesłano: 24.09.2008 r.
Przyjęto do druku: 27.10.2008 r.