Objawy anafilaksji występują u niektórych chorych z nadreaktywnością na alergeny pokarmowe tylko po wysiłku poprzedzonym spożyciem uczulającego pokarmu. Ani sam wysiłek, ani sam pokarm nie wywołuje objawów anafilaksji. Zjawisko to, określane jako anafilaksja zależna od pokarmu i indukowana wysiłkiem (food-dependent, exercise-induced anaphylaxis, FDEIA), po raz pierwszy zostało opisane w 1979 roku przez Maulitza i wsp. [1] a terminu FDEIA jako pierwszy użyli Kidd i wsp. [2], którzy opisali cztery przypadki, w tym trzy związane ze spożyciem selera.

Kliniczne objawy FDEIA są bardzo podobne do objawów anafilaksji pokarmowej i u zdecydowanej większości chorych manifestują się przede wszystkim uogólnioną, zlewną pokrzywką lub/i obrzękiem naczynioruchowym o różnym stopniu nasilenia. Często dochodzi do mało specyficznych objawów systemowych, przede wszystkim ze strony układu oddechowego i pokarmowego. Niemal u 1/3 pacjentów występują zaburzenia bądź utrata świadomości.

W około 80% przypadków objawy występują w ciągu dwóch godzin od spożycia uczulającego pokarmu [3], mogą jednak pojawić się nawet w kilka godzin po wysiłku [4]. Podkreśla się, że w większości opisywanych przypadków anafilaksja była prowokowana intensywnym wysiłkiem fizycznym, takim jak tenis, bieganie czy gra w piłkę. Czasem jednak także niewielki wysiłek może być wystarczającym czynnikiem prowokującym.

Nie ma jednoznacznych informacji co do częstości występowanie FDEIA, a większość danych dotyczy populacji japońskiej. Aihara i wsp. [5] wśród ponad 76 tysięcy dzieci i młodzieży stwierdzili występowanie tego zjawiska zaledwie u 0,017%. Pokarmem powodującym ponad 50% przypadków FDEIA jest pszenica [3], a za dwa główne alergeny uważa się omega-5 gliadinę i wysokocząsteczkową gluteinę [6]. Za ponad 20% przypadków FDEIA są odpowiedzialne skorupiaki [3], w dalszej kolejności wymieniane są orzechy, ryby i pomidory. FDEIA dwukrotnie częściej dotyczy płci męskiej, częściej także występuje u dzieci i młodzieży niż u dorosłych; przyczyny tych różnic nie są znane [3].

Mimo, że FDEIA jest znana od niemal 30 lat, jej dokładny patomechanizm pozostaje niewyjaśniony. Należy przyjąć, że FDEIA dotyczy chorych z alergią pokarmową, u których odpowiedź immunologiczna na alergen jest niska i aby wystąpiły objawy anafilaksji, potrzebny jest wysiłek fizyczny jako dodatkowy czynnik nasilający reakcję immunologiczną. Nie wiadomo dlaczego dotyczy tylko niektórych chorych, a przede wszystkim nie jest znany mechanizm wpływu wysiłku fizycznego na występowanie objawów anafilaksji pokarmowej. Wiadomo, że sam wysiłek fizyczny może powodować objawy anafilaksji (exercise induced anaphylaxis, EIA) [7].

U chorych z EIA wysiłek fizyczny nasila degranulację komórek efektorowych [8], co podczas prowokacji wysiłkiem powoduje znaczący wzrost stężenia histaminy w surowicy tych pacjentów [9].

Istnieje kilka hipotez tłumaczących rolę wysiłku fizycznego, żadna jednak nie tłumaczy tego zjawiska w sposób zadawalający. Według jednej z nich za wystąpienie FDEIA przy nadwrażliwości na pszenicę może odpowiadać aktywacja transglutaminazy, enzymu umożliwiającego powstawanie zawierających gliadynę agregatów peptydowych, o większej zdolności wiązania specyficznego IgE. Za czynnik aktywujący transglutaminazę przyjmuje się zwiększone uwalnianie IL-6 spowodowane wysiłkiem fizycznym [10]. Inna teoria zakłada nieprawidłową odpowiedź autonomicznego układu nerwowego. W badaniu obejmującym czworo chorych z FDEIA wykazano, że prowokacja wysiłkiem i uczulającym pokarmem spowodowała wzrost aktywności parasympatycznej oraz zmniejszoną reakcję sympatyczną [11]. Jednym z patomechanizmów mogącym powodować FDEIA jest zwiększona pod wpływem wysiłku fizycznego przepuszczalność jelit [12, 13, 14]. Innym czynnikiem wyzwalającym objawy anafilaksji u chorych z FDEIA są niesteroidowe leki przeciwzapalne, a przede wszystkim aspiryna [15, 16, 17]. Dotyczy to także pacjentów bez objawów nadwrażliwości na te leki. Również w tym przypadku przyjmuje się, że aspiryna powoduje zwiększone wchłanianie antygenu ze światła jelita do krążenia [13]. Drugą, raczej teoretyczną możliwością jest aktywacja mastocytów przez nasilenie wiązania specyficznego IgE; mechanizm (bądź mechanizmy) takiego działania pozostaje nieznany [3].

Wiadomo, że objawy alergii pokarmowej zależą między innymi od wielkości ekspozycji (dawki) alergenu. Udowodniono, że podobna zależność ma także miejsce w FDEIA [18]. Wykazano także, że u niektórych chorych do wywołania objawów FDEIA konieczna jest jednoczesna prowokacja dwoma uczulającymi pokarmami [19]. Bardzo przekonywujące badanie przeprowadzili Matsuo i wsp. [13]. Zastosowali oni test immunoenzymatyczny (ELISA) do oceny stężenia gliadyny w surowicy 6 chorych z FDEIA spowodowaną pszenicą. Oznaczenia wykonywano podczas prowokacji tylko uczulającym pokarmem (pszenica), pokarmem i wysiłkiem oraz pokarmem i aspiryną. Obecność niewielkiej ilości gliadyny wykazano w surowicy już podczas prowokacji pokarmowej, nie obserwowano jednak objawów klinicznych FDEIA. Stężenie gliadyny w surowicy znacząco wzrosło podczas jednoczesnej prowokacji pokarmem zarówno w połączeniu z wysiłkiem, jak i z aspiryną i korelowało z wystąpieniem klinicznych objawów anafilaksji. Badanie to powtórzono w identycznych warunkach u 4 osób zdrowych. Również w tym eksperymencie stwierdzono większe stężenie gliadyny przy równoczesnym zastosowaniu dwóch czynników prowokujących, nie obserwowano natomiast objawów anafilaksji. Wynik tego doświadczenia wskazuje, że wysiłek fizyczny i aspiryna zwiększają przepuszczalność jelit; wzrasta w ten sposób ekspozycja na alergen.

Hipotezą, która dotychczas nie była brana pod uwagę, jest osobniczo zmieniona zdolność uwalniania histaminy z komórek efektorowych. Jeżeli objawy FDEIA są spowodowane wysiewem mediatorów, przede wszystkim histaminy, uwalnianymi z komórek efektorowych pod wpływem aktywacji tych komórek, to wydaje się logiczne, że obniżenie progu ich pobudliwości będzie sprzyjało wystąpieniu FDEIA. Założyliśmy więc, że wystąpienie objawów FDEIA jest związane z osobniczo większą zdolnością uwalniania histaminy. Jeżeli tak, to spontaniczne uwalnianie histaminy z bazofilów osoby z FDEIA w porównaniu do bazofilów osób bez tego defektu, powinno być większe lub/i histamina powinna być wyzwalana pod wpływem bodźca stymulującego o niższej wartości.

Jako nieswoisty czynnik nasilający uwalnianie histaminy z bazofilów zastosowaliśmy wzrost osmolalności środowiska od wartości fizjologicznej 280 mOsm do 340 i 450 mOsm. Wybór tego czynnika wydaje się być w pełni uzasadniony. Od dawna wiadomo, że zmiany osmolalności środowiska powodują zwiększone uwalnianie histaminy z bazofilów zarówno na drodze IgE-zależnej, jak i IgE-niezależnej [20, 21]. Wiadomo także, że wysiłek fizyczny powoduje wzrost osmolalności tkanek dróg oddechowych, co prowadzi do zwiększonego uwalniania mediatorów reakcji alergicznej [22]. Próba wysiłkowa, test hiperwentylacji oraz inhalacyjne testy prowokacyjne z użyciem substancji osmotycznie czynnych, między innymi mannitolu, są powszechnie stosowane w diagnostyce nadreaktywności oskrzeli [23].

W literaturze nie ma natomiast prac prezentujących model badania wysiłku in vitro, umożliwiający badanie wpływu wysiłku na komórki.

Zbadaliśmy uwalnianie histaminy z bazofilów izolowanych z krwi chorej z FDEIA, od dwojga chorych z uczuleniem na seler oraz od trzech osób zdrowych [24]. Pacjentka z FDEIA w przeszłości przebyła pełnoobjawowy wstrząs anafilaktyczny w trakcie wysiłku fizycznego po spożyciu świeżego selera, natomiast nigdy wcześniej nie obserwowała objawów anafilaksji pokarmowej, także po spożywaniu selera, ani też nie występowały objawy EIA. Nadwrażliwość na seler potwierdzono dodatnim testem punktowym. Badaliśmy spontaniczne uwalnianie histaminy (kontrola ujemna), uwalnianie pod wpływem przeciwciała monoklonalnego anty-FcεRI (kontrola dodatnia) oraz pod wpływem alergenu selera. Każdą próbę przeprowadzono trzykrotnie, w środowisku o wzrastającej osmolalności, odpowiednio 280, 340 i 450 mOsm. Pożądaną osmolalność uzyskiwano dodając mannitol w odpowiedniej proporcji.

Uzyskane wyniki przedstawia rycina 1. Spontaniczne uwalnianie histaminy (histamine release, HR) u osób zdrowych było niewielkie i nie zmieniało się pod wpływem zwiększania osmolalności, u osób uczulonych na seler również było niskie w środowisku o osmolalności fizjologicznej i 340 mOsm, a znaczący wzrost obserwowano dopiero przy najwyższej użytej osmolalności. Natomiast HR w warunkach fizjologicznych u chorej z FDEIA było niemal czterokrotnie większe w porównaniu do pozostałych badanych, a wzrost osmolalności spowodował dalszy, niemal dwukrotny wzrost HR. Podobne wyniki uzyskaliśmy w warunkach kontroli dodatniej. U osób uczulonych na seler HR było wysokie i nie zmieniało się pod wpływem zmian osmolalności środowiska. U chorej natomiast obserwowano równie wysokie HR w osmolalności fizjologicznej, dalszy, nieznaczny jej wzrost przy osmolalności 340 mOsm, a następnie spadek HR przy 450 mOsm. Nieco inaczej przebiegało HR pod wpływem alergenu selera. W warunkach fizjologicznych było ono ponad dwukrotnie wyższe u osób z uczuleniem na seler niż u chorej z FDEIA.

Wzrost osmolalności do 350 mOsm spowodował nieznaczny spadek HR u uczulonych na seler, natomiast u chorej na FDEIA uwalnianie histaminy wzrosło dwukrotnie i osiągnęło wartość zbliżoną do indukowanego alergenem HR u uczulonych na seler w fizjologicznej osmolalności. Osmolalność 450 mOsm spowodowała niemal całkowite zahamowanie uwalniania histaminy u chorej z FDEIA i maksymalne uwalnianie u uczulonych na seler. Zgodnie z oczekiwaniem, bazofile osób zdrowych nie uwalniały histaminy niezależnie od osmolalności środowiska.

Uzyskane wyniki jednoznacznie potwierdzają słuszność przyjętego założenia. Chora z FDEIA wykazywała osobniczo zwiększone, spontaniczne uwalnianie histaminy. W środowisku o fizjologicznej osmolalności, zdolność bazofilów pacjentki do uwalniania histaminy była kilkakrotnie większa w porównaniu do pozostałych osób badanych. Ulegała również dalszemu wzrostowi pod wpływem rosnącej osmolalności środowiska jako nieswoistego czynnika prowokującego. Uwalnianie histaminy indukowane antygenem selera w środowisku o zwiększonej osmolalności było u chorej z FDEIA zbliżone do HR u osób z klinicznie jawnym uczuleniem na seler w fizjologicznej osmolalności.

Można zatem przyjąć, że u tej chorej wystąpienie objawów wstrząsu anafilaktycznego było wynikiem zadziałania dwóch czynników: nadwrażliwości na alergen pokarmowy (seler) i osobniczo zwiększonej zdolności uwalniania histaminy z bazofilów w warunkach zwiększonej osmolalności (wysiłek fizyczny). Otwartym pozostaje pytanie, w jaki sposób ten trzeci czynnik wpłynął na wystąpienie objawów FDEIA? Wydaje się, że należy rozważyć dwie możliwości. Po pierwsze, wysiłek fizyczny mógł spowodować przejściowe zmiany osmolalności lub pH [25] środowiska i powodować degranulację bazofilów w sposób zbliżony do zaprezentowanego w modelu in vitro. Drugi możliwy patomechanizm polegałby na tym, że wysiłek fizyczny zwiększył wchłanianie alergenu pokarmowego i spowodował przekroczenie w surowicy osobniczo obniżonego progu pobudliwości bazofilów. Prawdopodobnym wydaje się też, że oba te patomechanizmy działają łącznie. Na podstawie jednostkowej obserwacji nie można twierdzić, że FDEIA zawsze wymaga koincydencji nadwrażliwości na alergen pokarmowy, osobniczo zwiększonej zdolności uwalniania histaminy z komórek efektorowych oraz wysiłku fizycznego jako nieswoistego czynnika prowokacyjnego, który nasila uwalnianie histaminy w większym stopniu niż u osób zdrowych. Konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań celem weryfikacji zaprezentowanej hipotezy. Jeżeli przyjęte założenie potwierdzi się, może się okazać, że osobniczo zwiększona zdolność uwalniania histaminy jest jednym z najistotniejszych mechanizmów wpływających na wystąpienie anafilaksji pokarmowej indukowanej wysiłkiem.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Maulitz R.M., Pratt D.S., Schocket A.L.: Exercise-induced anaphylactic reaction to shellfish. J Allergy Clin Immunol 1979; 63, 6: 433-434.

2.    Kidd III J.M., Cohen S.H., Sosman A.J., Fink J.N.: Food-dependent exercise-induced anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 1983; 71: 407-411.

3.    Morita E., Kunie K., Matsuo H.: Food-dependent exercise-induced anaphylaxis. J Dermatol Sci 2007; 47, 2: 109-117.

4.    Oyefara B.I., Bahna S.L.: Delayed food-dependent, exercise-induced anaphylaxis. Allergy Asthma Proc 2007; 28, 1: 64-66.

5.    Aihara Y., Takahashi Y., Kotoyori T., Mitsuda T., Ito R., Aihara M., Ikezawa Z., Yokota S.: Frequency of food-dependent, exercise-induced anaphylaxis in Japanese junior-high-school students. J Allergy Clin Immunol 2001; 108, 6: 1035-1039.

6.    Matsuo H., Morita E., Tatham A.S. i wsp.: Identification of the IgE-binding epitope in omega-5 gliadin, a major allergen in wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis. J Biol Chem 2004; 279: 12135-12140.

7.    Sheffer A.L., Austen K.F.: Exercise-induced anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 1980; 66, 2: 106-111.

8.    Sheffer A.L., Tong A.K., Murphy G.F., Lewis R.A., McFadden Jr E.R., Austen K.F.: Exercise-induced anaphylaxis: a serious form of physical allergy associated with mast cell degranulation. J Allergy Clin Immunol 1985; 75: 479-484.

9.    Sheffer A.L., Soter N.A., McFadden Jr E.R., Austen K.F.: Exercise-induced anaphylaxis: a distinct form of physical allergy. J Allergy Clin Immunol 1983; 71: 311-316.

10.    Du Toit G.: Food-dependent exercise-induced anaphylaxis in childhood. Pediatr Allergy Immunol 2007; 18, 5: 455-463.

11.    Fukutomi O., Kondo N., Agata H., Shinoda S., Shinbara M., Orii T.: Abnormal responses of the autonomic nervous system in food-dependent exercise-induced anaphylaxis. Ann Allergy 1992; 68, 5: 438-445.

12.    Pals K.L., Chang R.T., Ryan A.J., Gisolfi C.V.: Effect of running intensity on intestinal permeability. J Appl Physiol 1997; 82: 571-576.

13.    Matsuo H., Morimoto K., Akaki T., Kaneko S., Kusatake K., Kuroda T. i wsp.: Exercise and aspirin increase levels of circulating gliadin eptides in patients with wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis. Clin Exp Allergy 2005; 35: 461-466.

14.    Smetanka R.D., Lambert G.P., Murray R,. Eddy D., Horn M., Gisolfi C.V.: Intestinal permeability in runners in the 1996 Chicago marathon. Int J Sport Nutr 1999; 9, 4: 426-433.

15.    Harada S., Horikawa T., Ashida M., Kamo T., Nishioka E., Ichihashi M.: Aspirin enhances the induction of type I allergic symptoms when combined with food and exercise in patients with food-dependent exercise-induced anaphylaxis. Br J Dermatol 2001; 145: 336-339.

16.    Aihara M., Miyazawa M., Osuna H., Tsubaki K., Ikebe T., Aihara Y. i wsp.: Food-dependent exercise-induced anaphylaxis: influence of concurrent aspirin administration on skin testing and provocation. Br J Dermatol 2002; 146: 466-472.

17.    Fujii H., Kambe N., Fujisawa A., Kohno K., Morita E., Miyachi Y.: Food-dependent exercise-induced anaphylaxis induced by low dose aspirin therapy. Allergol Int 2008; 57, 1: 97-98.

18.    Hanakawa Y., Tohyama M., Shirakata Y., Murakami S., Hashimoto K.: Food-dependent exercise-induced anaphylaxis: a case related to the amount of food allergen ingested. Br J Dermatol 1998; 138, 5: 898-900.

19.    Aihara Y., Kotoyori T., Takahashi Y., Osuna H., Ohnuma S., Ikezawa Z.: The necessity for dual food intake to provoke food-dependent exercise-induced anaphylaxis (FEIAn): a case report of FEIAn with simultaneous intake of wheat and umeboshi. J Allergy Clin Immunol 2001; 107, 6: 1100-1105.

20.    Eggleston P.A., Kagey-Sobotka A., Schleimer R.P., Lichtenstein L.M.: Interaction between hyperosmolar and IgE-mediated histamine release from basophils and mast cells. Am Rev Respir Dis 1984; 130, 1: 86-91.

21.    Nielsen B.W., Bjerke T., Damsgaard T.M., Herlin T., Thestrup-Pedersen K., Schiotz P.O.: Hyperosmolarity selectively enhances IgE-receptor-mediated histamine release from human basophils. Agents Actions 1992; 35, 3-4: 170-178.

22.    Anderson S.D., Daviskas E.: The mechanism of exercise-induced asthma is ... J Allergy Clin Immunol 2000; 106, 3: 453-459.

23.    Anderson S.D.: Provocative challenges to help diagnose and monitor asthma: exercise, methacholine, adenosine, and mannitol. Curr Opin Pulm Med 2008; 1: 39-45.

24.    Barg W., Wolanczyk-Medrala A., Obojski A., Wytrychowski K., Panaszek B., Medrala W: Food-dependent exercise-induced anaphylaxis: possible impact of increased basophil histamine releasability in hyperosmolar conditions. J Investig Allergol Clin Immunol 2008; 18, 4: 312-315.

25.    Katsunuma T., Iikura Y., Akasawa A., Iwasaki A., Hashimoto K., Akimoto K.: Wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis: inhibition by sodium bicarbonate. Ann Allergy 1992; 68, 2: 184-188.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Wojciech Barg
Katedra i Zakład Fizjologii AM
50-368 Wrocław, ul Chałubińskiego 10
e-mail: wbarg@alergol.am.wroc.pl

Pracę nadesłano: 27.08.2008 r.
Przyjęto do druku: 18.09.2008 r.