WPROWADZENIE

Od wielu lat terapia inhalacyjna stanowi „złoty standard” leczenia chorób obturacyjnych. Aerozoloterapia daje możliwość dostarczania leków bezpośrednio w miejsce toczącego się procesu chorobowego, co zapewnia duże ich stężenie
in situ przy zdecydowanym ograniczeniu niepożądanych systemowych efektów ubocznych.

W praktyce klinicznej mamy do wyboru trzy podstawowe rodzaje technik generacji aerozoli:

• inhalatory ciśnieniowe (pMDI - pressurized metered dose inhaler)

• proszkowe (DPI - dry powder inhaler)

• nebulizację

Pierwszymi dozownikami leków wziewnych były, wprowadzone na rynek farmaceutyczny w 1956 roku, inhalatory ciśnieniowe (pMDI) z chlorofluorokarbonem (CFC, freon) jako nośnikiem [1]. Armamentarium aerozoloterapii poszerzyło się 4 lata później o nebulizatory, początkowo ultradźwiękowe a następnie pneumatyczne, zaś w 1970 roku skonstruowano pierwszy inhalator suchego proszku (DPI - dry powder inhaler) – Spinhaler firmy Fisons [2].

Stanowiący w przypadku inhalatorów pMDI problem synchronizacji zwolnienia dawki leku z jego zainhalowaniem do drzewa oskrzelowego rozwiązują inhalatory proszkowe, dozowniki ciśnieniowe aktywowane wdechem (pMDI Easy Breath) oraz tuba (spejser) w połączeniu z pMDI.

Z kolei próba zmniejszenia wpływu cyklu oddechowego pacjenta na dawkowanie aerozoli wytwarzanych przez nebulizatory pracujące w trybie ciągłym doprowadziła do skonstruowania aparatów do nebulizacji przerywanej, zsynchronizowanej z oddechem chorego.

Współczesna aerozoloterapia zmierza do optymalizacji dostarczania substancji do wybranych części drzewa oskrzelowego, czyli poprawy depozycji płucnej, która zależy od:

1.    własności urządzeń generujących aerozolemedyczne,

2.    właściwości fizykochemicznych aerozolu oraz

3.    od parametrów wentylacji płuc chorego, w tym, w przypadku nebulizacji, od cyklu oddechowego [3].

PRZEGLĄD WŁASNOŚCI URZĄDZEŃ ROZPRASZAJĄCYCH AEROZOLE

• Inhalatorki ciśnieniowe (pMDI). Spejser (tuba, przedłużacz, komora powietrzna).

Najstarszym, acz wciąż bardzo popularnym systemem generacji aerozoli jest dozownik ciśnieniowy (pMDI), w którym lek w postaci cieczy (roztwór lub zawiesina) ulega rozproszeniu, kiedy wraz z nośnikiem zostaje uwolniony do otoczenia pod dużym ciśnieniem (ok. 700 kPa) [3] przez małe otwory w zaworze dawkującym inhalatora. Różnica ciśnień między wnętrzem dozownika a środowiskiem zewnętrznym nadaje cząstkom pewne przyspieszenie a także umożliwia częściowe odparowanie gazów nośnikowych. Faza rozproszona aerozolu opuszcza inhalator z prędkością ok. 40 m/s, co powoduje, że znaczna część leku, nawet do 80-90% dawki wyemitowanej, mimo prawidłowej techniki inhalacji, osadza się w nosogardzieli [1, 3]. Dynamika generacji aerozolu wymusza pełną synchronizację zwolnienia dozy leku z manewrem głębokiego wdechu. Opóźnienie wciągnięcia powietrza lub rozpoczęcie wdechu bez uprzedniego powolnego i głębokiego wydechu przyczynia się do zwiększenia pozapłucnej depozycji leku a tym samym spadku efektywności terapii inhalacyjnej. Zaburzenie koordynacji między naciśnięciem zaworka a wdechem prowadzi do rozproszenia leku na błonach śluzowych, skąd jest on wchłaniany i odpowiada za miejscowe oraz ogólnoustrojowe działania niepożądane.

Zalety inhalatorów ciśnieniowych, takie jak niska cena, małe, praktyczne rozmiary, wciąż decydują o popularności tych urządzeń. Ciekawym rozwiązaniem technicznych problemów obsługi inhalatorów ciśnieniowych, a zwłaszcza konieczności koordynacji zwolnienia dawki z wdechem, jest podawanie aerozoli z dozowników MDI przez tubę, zwaną także komorą powietrzną, przedłużaczem lub spejserem. Zasadą przyjmowania aerozoli ciśnieniowych za pośrednictwem tuby jest aplikacja pojedynczej dawki leku do spejsera, z następowymi 3 spokojnymi wdechami przez usta i wydechami przez nos. W razie potrzeby zastosowania kolejnej dozy wszystkie manewry należy powtórzyć. Urządzenia te różnią się pojemnością, kształtem, własnościami elektrostatycznymi wewnętrznych ścian, pojemnością przestrzeni martwej oraz obecnością systemu zastawkowego [4, 5]. Rodzaj spejsera ma znaczenie dla depozycji płucnej leków, bowiem tuby różnią się wielkością dawki osiadającej na ich ściankach, a obecność lub brak zastawek decyduje o potrzebie pokonania przez chorego ich oporu. O utracie części aerozolu na wewnętrznej powierzchni spejsera decyduje bezwład inercyjny, sedymentacja i interakcje elektrostatyczne [1]. Te niekorzystne zjawiska ogranicza się poprzez pokrywanie wewnętrznych ścian specjalnymi mikrofilmami oraz utrzymywanie higieny i wymianę spejserów. Doświadczenia kliniczne pokazują przewagę tub o większych rozmiarach i o małym ładunku elektrostatycznym wewnętrznych ścian, a w przypadku dzieci tub bezzastawkowych lub z niskooporowymi zastawkami. Nie wykazano natomiast istotnych różnic między efektywnością inhalacji z użyciem tuby wyposażonej w ustnik i w maskę twarzową [4, 5]. Ta ostatnia opcja jest przeznaczona dla niemowląt i dzieci do lat 4 [6].

W świetle obserwacji potwierdzających różnice w depozycji płucnej aerozoli aplikowanych przy pomocy plastikowych spejserów, zalecano dawniej tzw. priming nowo zakupionej tuby. Polega on na 20-krotnym zwolnieniu dawki aerozolu, który opłaszcza wnętrze komory powietrznej, co ogranicza oddziaływania elektrostatyczne ścian spejsera z cząstkami rozproszonego w nim leku. Janssens i wsp. [7] wykazali wzrost depozycji budesonidu w płucach z 25 do 35%, dzięki uprzedniemu primingowi spejsera, jednak postępowanie takie nie jest obecnie rekomendowane [4]. Zwraca się natomiast uwagę na pielęgnację spejsera, w szczególności na unikanie uszkadzania mikrofilmu wyścielającego wnętrze tuby przez pocieranie w czasie mycia tych urządzeń.

Konieczność eliminacji chlorofluorokarbonów (CFC) odpowiedzialnych za niszczenie ozonosfery i zastosowanie jako gazu nośnikowego pochodnych alkanowych (HFA, hydrofluoroalkan) doprowadziły do powstania aerozoli ciśnieniowych o odmiennej charakterystyce. Dotyczy to przede wszystkim substancji będących roztworami zawieszonymi w HFA. Aerozole te, w porównaniu z lekiem zawierającym CFC jako gaz nośnikowy, wymagają zmniejszenia dawki.

NAJBARDZIEJ POPULARNE INHALATORY PROSZKOWE DOSTĘPNE NA POLSKIM RYNKU (W KOLEJNOŚCI ALFABETYCZNEJ)

Uwolnienie aerozolu z inhalatora proszkowego jest wynikiem poderwania w czasie wdechu konglomeratów leku zdeponowanego w zasobniku. Atomizacja leku zależy od szczytowego przepływu wdechowego (PIF - peak inspiratory flow), którego wielkość decyduje o udziale drobnocząsteczkowej frakcji leku w dawce wyemitowanej. Dozowniki aerozoli proszkowych rozwiązują problem koordynacji zwalniania dawki leku ze wdechem. Generacja takiego aerozolu wymaga pokonania przez pacjenta wewnętrznych oporów inhalatora oraz oporów aerodynamicznych [1]. Ekwiwalentne dla różnych inhalatorów wielkości przepływów wdechowych przez ich zastawki oporowe wyznaczane są doświadczalnie na podstawie spadku ciśnienia na zastawce o 4 kPa [8, 9] i są ściśle określone przez producentów. Każdy z obecnych na rynku rodzajów inhalatorów proszkowych stwarza opory aerodynamiczne i wymaga innej minimalnej i optymalnej wartość PIF dla wytworzenia aerozolu.

AEROLIZER

Aerolizer jest jednodawkowym inhalatorem suchego proszku konfekcjonowanego w elastycznej kapsułce. Umieszcza się ją w inhalatorze, przekłuwa i, wprawiając siłą wdechu w wirowanie, dokonuje się aspiracji proszku do dróg oddechowych. Dozownik ten stawia bardzo niski opór wewnętrzny (0,019 kPa 0,5min/l) [10], jednak z uwagi na dodatkowe opory związane z poderwaniem cząstek leku, ich rozdrobnieniem na specjalnym ekranie oraz turbulentnym przepływem przez długi ustnik, dla prawidłowej inhalacji konieczny jest minimalny PIF 60 l/min, zaś optymalny 120 l/min. [10-13]. Osiągnięty przez chorego szczytowy przepływ wdechowy (PIF) decyduje o średnim wymiarze aerodynamicznym (MMAD) drobin leku i o procentowym udziale frakcji deponowanej w płucach [10, 14].

Tak szeroki przedział wartości PIF stwarzających minimalne i optymalne warunki dla aplikacji leku z Aerolizera jest podyktowany dużą zależnością wielkości frakcji drobnych cząstek (FPF - fine particie fraction), o wymiarach < 5 um, od wysiłku oddechowego pacjenta. Z tego powodu w doborze inhalatora należy uwzględniać osiąganą przez chorego wartość szczytowego przepływu wdechowego przez jego zastawkę oporową.

Wśród korzystnych cech aerolizera eksponuje się wielopoziomową możliwość kontroli zaaspirowania dozy leku – pacjent czuje słodki smak nośnika laktozowego, słyszy wirującą w inhalatorze kapsułkę oraz kontroluje wzrokowo jej opróżnienie.

DYSK

Pierwowzorem współczesnych dysków jest Diskhaler, inhalator o średnim oporze przepływu powietrza (0,032 kPa 0,5min/l) [10], w którym lek umieszczony jest na wymiennych krążkach po 8 dawek każdy. Takie rozwiązanie wymagało od chorego dość częstego „ładowania” inhalatora. Niedogodność ta została wyeliminowana przez skonstruowanie inhalatora 60-dawkowego, gdzie poszczególne, osobno pakowane dawki leku są rozmieszczone na zwiniętej wewnątrz dysku taśmie. Oddzielne konfekcjonowanie dawek jest gwarancją ich powtarzalności a także zabezpiecza pozostałe porcje leku przed zawilgoceniem w razie wykonania przez chorego wdechu do inhalatora. Nie ma też, jak w przypadku Turbuhalera,
zależności między pozycją inhalatora w czasie jego ładowania, a odmierzoną dozą leku. Kontrola wyzwolenia preparatu opiera się na bodźcu smakowym oraz liczniku dawek.

Dyski mają opór wewnętrzny większy niż Aerolizer czy Novolizer, bo wynoszący 0,034 kPa 0,5min/l [10], jednak bliskość ust pacjenta i przygotowanej do wziewania porcji proszku minimalizuje opory dodatkowe i sprawia, że minimalny PIF dla rozproszenia leku wynosi zaledwie 30 l/min [10-13]. Z uwagi na zbliżone cechy fizykochemiczne aerozolu powstającego przy szerokim zakresie PIF, a zatem małą zależność spektrum wielkości cząstek leku od wielkości przepływów przez inhalator, także optymalny szczytowy przepływ wdechowy wynosi 30 l/min [10]. Niskie wartości przepływów wdechowych koniecznych do wygenerowania aerozolu o pożądanych własnościach aerodynamicznych stanowią kluczową zaletę tego urządzenia, a w przypadku chorych z najcięższymi stadiami POChP i astmy nierzadko stanowią o wyborze tego właśnie dozownika. Bardzo korzystną własnością Dysku jest również duża powtarzalność dawki leku uwolnionej z inhalatora – poszczególne dawki stanowią 80-95% dawki deklarowanej [15].

NOVOLIZER

Novolizer jest aktywowanym wdechem 200-dawkowym, rezerwuarowym inhalatorem proszkowym, wyposażonym w wizualne, dźwiękowe oraz smakowe systemy informacji dla obsługującego go pacjenta, upewniające o aplikacji leku do dróg oddechowych [8, 15].  Posiada on także licznik dawek.

Dozownik ten należy do podajników proszkowych o niskim oporze wewnętrznym (0,028 kPa 0,5min/l) [9], a minimalna wymagana dla zainhalowania aerozolu wartość szczytowego przepływu wdechowego (PIF) mieści się w przedziale 35-50 l/min [12, 16-18]. Zasobnik z lekiem jest wymienny. Zaleca się eksploatację z wykorzystywaniem wszystkich 200 dawek, co wynika z potencjalnego spadku wydajności używanego dłużej inhalatora. Fakt, iż porcje leku odmierzane kolejnymi ładowaniami dozownika pochodzą z większego pojemnika rezerwuarowego, zrodził pytanie o powtarzalność dawki odmierzonej (MD - metered dose) i dawki emitowanej (ED - emitted dose). Analizy wykonane pod kierunkiem prof. Gradonia [8] wykazały rozrzut dawki odmierzanej i emitowanej między wartościami uzyskanymi przy wyzwoleniu pierwszych 50 i ostatnich 50 dawek proszku, jednak zmienność ta jest dopuszczalna przez europejskie standardy farmaceutyczne, określone w 4 edycji farmakopei. Cytując za Sosnowskim [8], w badaniach in vitro stwierdzono, iż dawka odmierzana (MD) jest średnio o 7,5% większa pod koniec używania inhalatora w porównaniu z dawką uzyskaną na początku eksploatacji Novolizera, a średnia dawka odmierzana waha się w zakresie ±25% dawki średniej. Podobne wyniki analiz in vitro uzyskano dla zmienności dawki emitowanej, podkreślając jednocześnie, że rozrzut ten należy wiązać z zaleganiem w inhalatorze dużych ziaren laktozy, a zatem nie jest równoznaczny ze zmiennością frakcji drobnych cząstek penetrujących do dróg oddechowych [8]. W innym badaniu wykazano stosunkowo niski, także w porównaniu z Turbuhalerem, tzw. współczynnik zmienności dawek czystych cząstek budezonidu emitowanych z Novolizera (6,7% dla PIF 35 l/min i 3,8% dla PIF 50 l/min) [18].

TURBUHALER

Turbuhaler jest wysokooporowym, rezerwuarowym inhalatorem proszkowym, w którym precyzja dawkowania zależy od pozycji dozownika w czasie jego ładowania (powinna być pionowa). Proszek zawarty w specjalnym zbiorniku zostaje wysypany na obrotową płytkę dozującą, a nadmiar preparatu usuwają tzw. łopatki dozujące. Tak przygotowana dawka leku jest siłą wdechu przenoszona kanałami inhalacyjnymi do spiralnych kanałów ustnika. Tu ma miejsce wtórne rozdrobnienie proszku na frakcje o różnej wielkości cząstek.

Warunkiem wytworzenia aerozolu o odpowiednich parametrach aerodynamicznych jest pokonanie oporu stawianego przez urządzenie (0,043 kPa 0,5min/l) [10] oraz dodatkowych oporów powstających wskutek poderwania proszku i jego transportu kanałami inhalacyjnymi do wylotu inhalatora. Warunki inhalacji leku z Turbuhalera zostają spełnione, jeśli chory osiąga PIF minimum 30 l/min, jednak z uwagi na ponad dwukrotnie większy udział frakcji drobnocząsteczkowej [14], wygenerowanej przy przepływie 60 l/min, to wartość 60 l/min przyjmuje się za optymalną dla
Turbuhalera [11-13].

Inhalator cechuje się znaczną zmiennością emitowanej dawki proszku, niezależnie od wartości szczytowego przepływu wdechowego (PIF). Rozrzut wielkości dawek oscyluje nawet między 20 a 90% dawki nominalnej [15]. Zaletą tego dozownika miał być brak poczucia emisji proszku (brak laktozy), co w praktyce klinicznej nie zawsze znajduje swój wyraz, z uwagi na brak pewności przyjęcia leku przez chorego.

NEBULIZACJA

Nebulizacja jest metodą rozpraszania cieczy dzięki zastosowaniu sprężonego powietrza (w nebulizatorach pneumatycznych) lub fali ultradźwiękowej (w nebulizatorach ultradźwiękowych). W metodzie pneumatycznej powietrze lub tlen podawany pod ciśnieniem 1-3 atmosfer (zwykle ok. 1,6 atmosfery) wytwarza podciśnienie w obrębie dyszy nebulizatora, zasysa ciecz z naczynia, rozdrabnia ją i kieruje na tak zwany ekran, gdzie dochodzi do jej dalszej atomizacji. Własności aerozolu zależą od budowy dyszy nebulizatora, ciśnienia gazu oraz od napięcia powierzchniowego i lepkości cieczy. Nebulizacja ultradźwiękowa wykorzystuje do dyspersji leku falę akustyczną o częstotliwości 1-2 MHz [3, 19]. 

Efektywność i przydatność kliniczna nebulizatorów jest funkcją szybkości generowania aerozolu, czasu trwania nebulizacji, zastosowania dozymetrów oraz jakości rozdrobnionych cząstek leku. Czas trwania inhalacji jest wypadkową własności aparatów, wielkości ciśnienia gazu lub częstotliwości fal ultradźwiękowych oraz objętości roztworu przekształcanego w aerozol [19]. Większość używanych obecnie nebulizatorów pracuje w trybie ciągłym, a zatem wytwarza aerozol zarówno w czasie wdechu, jak i wydechu chorego, co wiąże się ze znaczną utratą leku. Wielkość emisji aerozolu do środowiska zewnętrznego jest trudna do określenia i zależy od cyklu oddechowego. Straty aerozolu mogą sięgać nawet powyżej 60% dawki wyemitowanej. Duża zmienność i zależność dawki dostarczonej do płuc od parametrów oddechowych, a także utrata części preparatu, która nie ulega rozproszeniu i pozostaje na dnie nebulizatora (tzw. objętość martwa), niesie ze sobą konieczność stosowania dużych dawek leku. Objętość martwa stanowi z reguły od 0,5 ml do 1 ml użytego do nebulizacji roztworu. Obecnie trwają prace nad nowymi typami nebulizatorów dostosowujących wytwarzanie aerozolu do wzorca oddechowego pacjenta. Należą do nich nebulizatory aktywowane wdechem (BAN - breath actuated nebulisers) oraz tak zwane nebulizatory adaptujące się (AAD - adaptive aerosol delivery). Pierwsze z nich zwiększają wytwarzanie aerozolu w czasie wdechu (breath – assisted) lub generują go jedynie w czasie wdechu (breath – synchronized), podczas gdy nebulizatory adaptujące się wytwarzają aerozol wyłącznie w pierwszej połowie wdechu, kiedy wielkość przepływu powietrza w drogach oddechowych jest największa [1, 20]. Aparaty te nie są jeszcze szeroko stosowane.

Rola nebulizacji w terapii przewlekłej stabilnych postaci chorób obturacyjnych wydaje się być obecnie przeceniana, a metoda leczenia nadużywana. Wskazaniami do nebulizacji w omawianych przypadkach jest brak umiejętności, zgody chorego lub niezdolność do obsługi innych typów inhalatorów. Międzynarodowe zalecenia leczenia astmy (GINA) i POChP (GOLD) nie polecają nebulizacji jako metody z wyboru w stabilnych postaciach chorób i traktują ją jako postępowanie alternatywne. Niekwestionowanym wskazaniem do stosowania nebulizacji pozostają zaostrzenia chorób obturacyjnych.

Innym problemem jest stosowanie do nebulizacji leków, które nie są do tego przeznaczone. Sztandarowym przykładem jest Hydrocortisonum hemisuccinatum. Przeprowadzone już przed laty badania dowiodły, że lek ten po rozproszeniu ma niekorzystne własności farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, ale przede wszystkim ulega inaktywacji z powodu rozpadu cząsteczek zarówno w nebulizatorze pneumatycznym, jak i ultradźwiękowym [20]. Próby aplikacji za pomocą nebulizatora antybiotyków przeznaczonych do iniekcji dożylnych i domięśniowych w większości przypadków są również niecelowe, ponieważ powstały aerozol charakteryzuje się niekorzystnymi parametrami, najczęściej zbyt dużymi rozmiarami cząstek. Sobkowiak [21] wykazała, że wykorzystując nebulizator pneumatyczny można zastosować w leczeniu dolnych dróg oddechowych gentamycynę, netromycynę i kolistynę, podczas gdy streptomycyna, brulamycyna i kanamycyna ulega rozproszeniu jedynie do dużych cząstek. Podobna sytuacja ma miejsce z lekami przeciwgrzybiczymi. Rozproszenie diflukanu i amfoterycyny B za pomocą nebulizatora pneumatycznego może przynieść dobre efekty w leczeniu grzybic jedynie górnych dróg oddechowych, co jest podyktowane właśnie wytwarzaniem aerozolu o dużych rozmiarach cząstek [21].

W nebulizacji istotne są także zastosowane stężenie leku i użyty rozpuszczalnik. Wykazano na przykład, że najkorzystniejsze cechy aerodynamiczne ma 3% roztwór Mistabronu czy zawieszenie Mucosolvanu w wodzie do iniekcji, nie zaś w soli fizjologicznej. Inne stężenia i rozpuszczalniki miały gorszy profil cząstek powstającego aerozolu [22].

WŁASNOŚCI FIZYKOCHEMICZNE AEROZOLI MEDYCZNYCH GENEROWANYCH PRZEZ RÓŻNE SYSTEMY INHALACYJNE

O rozmieszczeniu aerozolu w płucach decyduje morfologia i geometria dróg oddechowych, charakterystyka cząstek inhalowanego leku, a także przepływ powietrza w drzewie oskrzelowym. Czynniki te wpływają na wielkość bezwładu inercyjnego, sedymentacji i dyfuzji. Bezwład inercyjny ma miejsce głównie w nosogardzieli i dużych oskrzelach, gdzie turbulentny przepływ powietrza i wpływ sił odśrodkowych sprzyjają osadzaniu się dużych cząstek aerozolu o wymiarach powyżej 5 um. W aerozoloterapii astmy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc kluczowe znaczenie ma deponowanie substancji leczniczych w dalszych odcinkach drzewa oskrzelowego. Efekt ten uzyskuje się dzięki generowaniu aerozoli o wymiarach aerodynamicznych drobin nie przekraczających 5 um [3].

Takie własności aerozolu warunkują sedymentację drobin w małych oskrzelach, oskrzelikach, a także przewodach oddechowych i pęcherzykach płucnych. Warunkiem efektywnej depozycji leków jest duży udział w wytworzonym aerozolu tzw. frakcji drobnocząsteczkowej (FPF - fine particle fraction), czyli drobin aerozolu < 5 um, a także tzw. frakcji superdrobnocząsteczkowej (EFPF - extra-fine particle fraction), zawierającej cząsteczki aerozolu mniejsze od 2,1 um [3, 23, 24].

Aaerozole wyzwalane z inhalatorów ciśnieniowych pMDI zawierających freon, niezależnie od charakteru rozpraszanej substancji leczniczej (zawiesina, roztwór), pozwalają na depozycję mieszczącą się w granicach 10-20%, przy założeniu prawidłowej techniki inhalacji. Zmienność depozycji zależy od objętości oddechowej chorego i czasu wstrzymania wydechu po aspiracji leku [1]. Zastosowanie jako nośnika pochodnych alkanowych (HFA), przesunęło spektrum wielkości cząstek aerozolu wytworzonego z roztworów (ale nie zawiesin) ku frakcjom o wymiarach aerodynamicznych poniżej 2,1 um. Sięgający nawet 90% udział frakcji superdrobnocząsteczkowej odpowiada za większe i bardziej obwodowe rozmieszczenie drobin aerozolu, a także za zmniejszenie znaczenia objętości wdychanego powietrza. Potwierdziły to porównawcze badania nad beklometazonem zawieszonym w starym (CFC) i nowym (HFA) gazie nośnikowym. Wykazano u dzieci, że 4-krotne zwiększenie objętości oddechowej nie wpływa na depozycję płucną steroidu z HFA, podczas gdy dawka beklometazonu zawieszonego w CFC w tych samych warunkach wyraźnie maleje [24]. Blisko trzykrotne zmniejszenie średniego wymiaru aerodynamicznego cząsteczek steroidów zawieszonych w HFA, w porównaniu z chlorofluorokarbonem, zwiększa depozycję płucną do 52-68%. W praktyce klinicznej pociąga to za sobą konieczność modyfikacji dawki leków z inhalatora pMDI zawierającego nowy gaz nośnikowy.

W przypadku inhalatorów suchego proszku depozycja leku w płucach zależy od szczytowego przepływu wdechowego (PIF), jaki pacjent osiąga na zastawce oporowej dozownika, bowiem siła wdechu warunkuje powstanie aerozolu o określonej charakterystyce. Różne wielkości PIF powodują powstawanie aerozoli o różnych właściwościach, przede wszystkim o różnych wielkościach cząstek i innym udziale frakcji drobnych cząstek (FPF). Mniejsze znaczenie ma czas trwania inhalacji, objętość oddechowa i czas osiągania szczytowego przepływu wdechowego. Dla Dysku w szerokim zakresie wielkości PIF udział frakcji drobnych cząstek jest zbliżony i wynosi przy PIF 30 l/min - 19%, a przy PIF 60 l/min - 22% [14]. Podobnie małą zależność między wysiłkiem oddechowym chorego a wielkością drobin FPF potwierdzono dla Novolizera (dla PIF 40 l/min - 24%, dla PIF 60 l/min - 28%, dla PIF 80 l/min - 34%). W odniesieniu do Turbuhalera i Aerolizera dwukrotnemu zwiększeniu szczytowego przepływu wdechowego odpowiada minimum dwukrotny wzrost frakcji drobnych cząstek (dla Turbuhalera przy PIF 30 l/min FPF wynosi ok.12%, dla PIF 60 l/min ok. 28%, dla PIF 90 l/min prawie 41%) [14]. Stało się to podstawą do ustalenia przez producentów wszystkich systemów inhalacji suchego proszku tzw. minimalnych i optymalnych wartości PIF koniecznych do aplikacji leków z danego dozownika.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Rubin B.K. i wsp.: Optimizing Aerosol Delivery by Pressurized Metered-Dose Inhalers. Respir Care 2005; 50 (9):1191-1197.

2.    Stockley R.A. i wsp.: Aerosols and delivery systems. Publishe online: 11 Jan 2008; doi.wiley.com/10.1002/9780470755976.ch41

3.    Alkiewicz J. (red.): Leczenie inhalacyjne i rehabilitacja układu oddechowego u dzieci i dorosłych. Volumed, Wrocław 1995; Wyd. 1, Roz. 3.

4.    Becker K. i wsp.: Inhalation devices. CMAJ 2005; 173 (6): 39-45.

5.    Zar H.J. i wsp.: Lung deposition of aerosol – a comparison of different spacers. Arch Dis Child 2000; 82: 495-498.

6.    Global strategy for asthma management and prevention. Global Initiative for Asthma. NIH Publication No. 02-3659 Issued January, 1995 (revised 2007), www.ginastma.org

7.    Janssens H.M. i wsp.: Variability of aerosol delivery via spacer devices in young asthmatic children in daily life. Eur Respir J 1999; 13 (1): 787-791.

8.    Sosnowski T. i wsp.: Sprawozdanie z badań inhalatora proszkowego DPI Tafen Novolizer 200 ug (200 dawek/opakowanie). Warszawa, styczeń 2004.

9.    Palander A. i wsp.: In vitro Comparison of Tree Salbutamol-Containing Multidose Dry Powder Inhalers. Clin Drug Invest 2000; Jul, 20 (1): 25-33.

10.    Frijlink H.W., De Boer A.M.: Dry powder inhalers for pulmonary drug delivery. Expert Opin Drug Deliv 2004; 1: 67-86.

11.    Kokot M.: Dobór właściwego inhalatora proszkowego na podstawie pomiaru szczytowego przepływu wdechowego w wybranych grupach chorych z obturacją oskrzeli. Pol Merk Lek 2000; 9, 52: 672-676.

12.    Emeryk A. i wsp.: Przydatność pomiaru szczytowego przepływu wdechowego w doborze inhalatora suchego proszku u dzieci chorych na astmę oskrzelową. Pol Merk Lek 2000; 9, 52: 667-670.

13.    Droszcz W. i wsp.: Ambulatoryjne kryteria doboru inhalatora proszkowego na podstawie pomiaru szczytowego przepływu wdechowego. Pneumonol Alergol Pol 2002; 70, 9-10: 490-495.

14.    Feddah M.R. i wsp.: In-Vitro Characterisation of Metered Dose Inhaler Versus Dry Powder Inhaler Glucocorticoid Products: Influence of Inspiratory Flow Rates. J Pharm Pharmaceut Sci 2000; 3 (3): 317-324.

15.    Hill L.S. i wsp.: A comparison of the performance of two modern multidose dry powder asthma inhalers. Respir Med 1998; 92 (1): 105-110.

16.    Fenton C. i wsp.: Novolizer. A multidose Dry Powder Inhaler. Drugs 2003; 63 (22): 2437-2445.

17.    Virchow J.C.: Guidelines versus clinical practice – which therapy and which device? Respir Med 2004; 98: S28-S34.

18.    Munzel U. i wsp.: Zmienność dawek czystych cząsteczek i zmienność gromadzenia się w płucach budezonidu dostarczanego dwoma wielodawkowymi inhalatorami proszkowymi. Przedruk z Curr Med Res Opin 2005; 21 (6): 827-833.

19.    Obojski A.: Nebulizacja w leczeniu obturacyjnych chorób płuc u dorosłych. Twój Magazyn Medyczny. Alergologia 2002; 4: 35-39.

20.    Szczawińska-Popłonyk A.: Badania stabilności steroidów stosowanych w terapii inhalacyjnej. Postępy aerozoloterapii 1997; V, 3-4, 97-137 (skrót pracy doktorskiej).

21.    Sobkowiak P.: Zastosowanie antybiotyków w terapii inhalacyjnej a badania rozkładu wielkości cząsteczek aerozoli. Nowa Pediatria 4/2002; Zeszyt 31: 232-238.

22.    Grochowina T.: Badania widma wielkościowego cząstek aerozoli generowanych metodą ultradźwiękową z roztworów leków mukolitycznych. Postępy aerozoloterapii 1996; IV, 2, 49-71 (skrót pracy doktorskiej).

23.    Leach C.L.: The CFC to HFA Transition and Its Impact on Pulmonary Drug Development. Respir Care 2005; 50 (9): 1201-1206.

24.    Janssens H.M. i wsp.: Extra – Fine Particles Improve Lung Delivery of Inhaled Steroids in Infants. Chest 2003; 123: 2083-2088.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Andrzej Obojski
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych
i Alergologii AM
50-417 Wrocław, ul. Traugutta 57/59
e-mail: aobojski@alergol.am.wroc.pl

Pracę nadesłano: 27.08.2008 r.
Przyjęto do druku: 19.09.2008 r.