WSTĘP

Mianem leukotrienów określamy grupę aktywnych biologicznie cząsteczek o charakterze lipidowym i wspólnym pochodzeniu. Wśród nich na szczególną uwagę zasługują leukotrieny cysteinylowe (CysLT): LTC4, LTD4, LTE4. CysLT są m.in. ważnymi mediatorami i modulatorami układowych odpowiedzi alergicznych, stanowiąc jeden z istotnych elementów złożonego procesu reakcji zapalnej, prowadzącej do typowych objawów zapalenia alergicznego charakteryzujących astmę, a w późniejszym okresie do remodelingu oskrzeli [1, 2, 3].

Źródłem CysLT są eozynofile, bazofile, makrofagi i mastocyty, a w mniejszym stopniu także limfocyty T oraz śródbłonek naczyniowy [4, 5]. Substratem niezbędnym do syntezy CysLT jest kwas arachidonowy, pochodzący z fosfolipidów błon komórkowych. Swoje działanie natomiast wywierają za pośrednictwem swoistych receptorów błonowych - CysLT1 - zlokalizowanych na większości komórek: monocytach/makrofagach, eozynofilach, bazofilach, neutrofilach, limfocytach B i T, komórkach pościeliska błon śluzowych oraz na komórkach mięśni gładkich. Jednym z bezpośrednich efektów ich działania jest obrzęk tkankowy będący skutkiem rozszerzenia naczyń i zwiększenia ich przepuszczalności [6, 7, 8]. Zaobserwowano również wpływ leukotrienów na wydłużenie czasu przeżycia eozynofilów [9].

U pacjentów cierpiących na astmę wykazano zwiększone stężenia CysLT w moczu [10, 11], popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych (BAL) [12] oraz w plwocinie [13, 14], które korelowały pozytywnie z eozynofilią oraz ciężkością przebiegu klinicznego choroby. Podobny wzrost stężenia leukotrienów zauważono u chorych na alergiczny nieżyt nosa po próbach prowokacyjnych [15].

SYNTEZA LEUKOTRIENÓW CYSTEINYLOWYCH

CysLT są produktem wieloenzymatycznego szlaku określonego mianem „szlaku 5-lipoksygenazy”, w którym głównym substratem jest kwas arachidonowy. Proces rozpoczyna się od uwolnienia arachidonianu z fosfolipidów błony komórkowej przez fosfolipazę A2 (PLA2). Cząsteczki kwasu mogą stanowić substrat dla wielu reakcji metabolicznych, w przebiegu których, w zależności od ścieżki przemian, powstają prostaglandyny, tromboksany, prostacykliny lub leukotrieny. Aby nastąpiła synteza tych ostatnich, niezbędna jest w pierwszym stopniu reakcji obecność enzymu: 5-lipooksygenazy (5LO). Enzym ten aktywowany jest przez białko aktywujące lipoksygenazę (5-Lipooxygenase Activating Protein - FLAP) w reakcjach zależnych głównie od obecności wapnia i ATP [16]. Nieaktywna lipooksygenaza znajduje się w cytoplazmie i dopiero po zadziałaniu czynników aktywujących komórkę (poza wyżej wymienionymi zaliczamy do nich również: szok osmotyczny i cieplny, promieniowanie UV i aktywność kinaz MAP/ERK) ulega przemieszczeniu do błony komórkowej [17, 18]. Na uwagę zasługuje fakt, iż proces aktywacji 5LO może być hamowany przez adenozynę, PGE2 oraz beta-mimetyki [19], co może mieć istotne konsekwencje w nowoczesnej terapii chorób, w przebiegu których aktywność wspomnianego enzymu jest wzmożona, a także wskazuje na potencjalne dodatkowe mechanizmy działania od dawna stosowanych leków.

W wyniku dwustopniowej reakcji utlenienia katalizowanej przez 5LO kwas arachidonowy jest przekształcany do kwasu 5(S)-hydroperoksy-6-trans-8,11,14-cis-eikozatetranoidowego (HpHETE), a następnie do LTA4. Powstały w tej reakcji niestabilny produkt (LTA4) może ulec hydrolizie do 5-HETE lub transformacji do LTC4 poprzez sprzężenie z glutationem za sprawą enzymu S-transferazy glutationowej. Następujące w dalszym etapie odszczepienie reszty kwasu glutaminowego prowadzi do powstania LTD4, a dodatkowo po utracie glicyny - LTE4. Alternatywnie LTA4 może być konwertowany do LTB4 poprzez hydrolazę epoksydową LTA4 w neutrofilach i innych komórkach zapalnych.

Opisane powyżej procesy mogą zachodzić w komórce, w której LTA4 pierwotnie powstał lub wielu innych, pozbawionych 5LO, tym samym uzależnionych od dostępu do substratu, jakim staje się LTA4. Jest to możliwe dzięki wydzielaniu przez aktywowane leukocyty LTA4 poza komórkę. Procesy takie określa się mianem „biosyntezy transcelularnej” i pełnią one istotną rolę w rozprzestrzenieniu się reakcji zapalnej w organizmie, w omawianym przypadku w kontekście astmy i alergicznego nieżytu nosa oraz chorób sercowo-naczyniowych [20].

MIEJSCE LEUKOTRIENÓW W PATOFIZJOLOGII STANU ZAPALNEGO

W przebiegu alergicznej reakcji zapalnej w drogach oddechowych obok prostanoidów, proteaz i kinin uwalniane są także leukotrieny, które zgodnie z obecnym stanem wiedzy pełnią w jej przebiegu istotną rolę, co jest szczególnie widoczne w zjawiskach patogenetycznych leżących u podstaw rozwoju astmy. Wpływ CysLT jest wielokierunkowy i obecny zarówno na etapie inicjacji procesu zapalnego, jego podtrzymania oraz jego odległych skutków – przebudowy tkankowej. Poza tym spektrum, rolę leukotrienów upatruje się w także w patologiach sercowo-naczyniowych wynikających z rozwoju miażdżycy. Podstawę tych rozważań stanowiło pierwotnie spostrzeżenie, iż produkty szlaku lipooksygenazy są obecne w niemal wszystkich elementach komórkowych ściany naczyniowej oraz w komórkach wchodzących z nią w interakcję, co więcej udokumentowano znaczne różnice częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych wiązane z polimorfizmem genu lipooksygenazy [21, 22].

Szeroki zakres działania leukotrienów cysteinylowych znajduje wyraz już na poziomie szpiku kostnego, gdzie CysLT współuczestniczą w regulacji wzrostu i różnicowania komórek progenitorowych, czego przykładem jest rola LTB4 jako drugiego mediatora dla działania GM-CSF w wydłużaniu przeżycia neutrofilów oraz bezpośrednia stymulacja proliferacji macierzystych eozynofilowych komórek hematopoetycznych przez LTD4. Niezwykle istotny w mechanizmie podtrzymania reakcji zapalnej jest wpływ CysLT na przedłużenie przeżycia granulocytów kwasochłonnych, zasadochłonnych i mastocytów. Na etapie obecności komórek zapalnych w łożysku naczyniowym zaobserwowano wzrost ekspresji beta2-integryny na eozynofilach, nasilenie produkcji czynnika aktywującego płytki (PAF – platelet activating factor) przez komórki endotelium oraz zwiększenie zdolności adhezyjnej leukocytów [23]. Podkreślić należy również silne właściwości chemotaktyczne LTB4 w stosunku do neutrofilów, makrofagów i innych komórek zapalnych [24, 25]. Z kolei Kanayoka i wsp. wykazali kluczową rolę LTC4 w wędrówce komórek dendrytycznych do węzłów chłonnych po ekspozycji na antygen, co dobitnie podkreśla istotną rolę CysLT w zakresie immunoregulacji nawet w warunkach fizjologicznych [26].

Wpływ leukotrienów na indukcję i progresję reakcji zapalnej w drogach oddechowych w przebiegu astmy został potwierdzony w badaniach z inhalacją LTE4. Uzyskano w nich znaczący wzrost liczby eozynofilów, neutrofilów i limfocytów w błonie śluzowej dróg oddechowych, jednakże nie jest jasnym czy efekt ten był wynikiem bezpośredniego działania chemotaktycznego leukotrienów, czy też wynika raczej z aktywacji innego czynnika wpływającego na akumulację komórek zapalnych [27, 28, 29, 30].

Uwalnianie leukotrienów (LTB4, LTC4) do tkanek jest wynikiem aktywacji m.in. mastocytów, monocytów lub makrofagów, komórek pozostających jednocześnie pod zwrotnym regulacyjnym wpływem LT, czego przykładem jest wyrzut TNF-alfa przez makrofagi pęcherzykowe w odpowiedzi na stymulację LTD4 [31, 32]. Udział CysLT w reakcji alergicznej wyraża się również ich stymulującym wpływem na subpopulację limfocytów Th2, czego skutkiem jest wzrost syntezy cytokin prozapalnych specyficznych dla tej grupy komórek [33, 34, 35]. Prawdopodobne jest także istnienie dodatniego sprzężenia zwrotnego pomiędzy CysLT a niektórymi Th2-cytokinami (IL-4, 5, 13) [36, 37]. Niezwykle istotna wydaje się być obserwacja poczyniona przez Pynaert i wsp., iż leukotrieny cysteinylowe zwiększają ekspresję receptorów dla histaminy, potencjalnie zwiększając odpowiedź na ten czynnik bronchokonstrykcyjny oraz istotny mediator stanu zapalnego [38], przy jednoczesnym braku wpływu na stopień uwalniania histaminy z bazofilów [39].

Nerwowe mechanizmy kontrolne w drogach oddechowych również ulegają modulującym wpływom leukotrienów, co wykazano w badaniach na zwierzętach, gdzie zaobserwowano nasilenie uwalniania tachykinin z aferentnych włókien nerwowych, czego efektem jest obrzęk błony śluzowej i skurcz mięśni gładkich [40, 41]. Potencjalnie istotną terapeutycznie właściwością zaobserwowaną in vitro jest zdolność CysLT do zmniejszania wrażliwości dróg oddechowych na stymulację adrenergiczną poprzez receptory beta [42].

Ostatnio uzyskane wyniki badań wskazują na ważną rolę CysLT w procesie przebudowy (remodelingu) dróg oddechowych w przebiegu astmy [43]. Wyraża się ona wpływem na syntezę DNA komórek mięśniowych poprzez nasilenie działania naskórkowego czynnika wzrostu (EGF – epidermal growth factor), czego efektem jest proliferacja miocytów. Ponadto CysLT nasilają produkcję i uwalnianie kolagenu przez fibroblasty, pośrednio powodując optyczne zwiększenie grubości błony podstawnej, a także zwiększają uwalnianie makrofagowego czynnika wzrostu fibroblastów (Macrophage-Derived Fibroblast Growth Factor - MDGF), przyczyniając się do nasilenia zmian włóknistych [44, 45].

Wykładnikiem aktywności cysteinylowych leukotrienów w alergicznym procesie zapalnym jest ich zwiększone stężenie w wydzielinie dróg oddechowych, plwocinie i moczu u chorych na astmę, korelujące ze stopniem kontroli i ciężkością choroby. Istotne podniesienie stężenia CysLT w plwocinie obserwowano również w przebiegu zaostrzeń astmy. Na uwagę zasługuje fakt, że terapia glikokortykosteroidami wziewnymi nie zmniejsza znacząco stężenia LTE4 w moczu i plwocinie [46, 47].

WPŁYW LEKÓW PRZECIWLEUKOTRIENOWYCH NA STAN ZAPALNY I PRZEBIEG ASTMY OSKRZELOWEJ

Poznanie istotnej roli CysLT w inicjowaniu i modulowaniu reakcji zapalnej skłoniło do poszukiwania substancji mogących zablokować ich syntezę lub działanie, zmniejszając w ten sposób nasilenie stanu zapalnego, leżącego u podstaw astmy oskrzelowej. Postuluje się wyższą skuteczność tak zdefiniowanych leków przeciwleukotrienowych w tych postaciach klinicznych choroby, w przebiegu których zaobserwowano wybitnie zwiększone stężenie LTE4 w moczu: astma wysiłkowa, astma aspirynowa oraz zaostrzenia we wszystkich postaciach astmy. Zastosowanie leków przeciwleukotrienowych (LTM – leukotriene modifiers) pozwala na terapeutyczną ingerencję na wielu etapach rozwoju procesu zapalnego. Począwszy od inhibicji na poziomie szpiku kostnego, gdzie LTM niwelują stymulujący wpływ CysLT na proliferację i dojrzewanie komórek krwi, poprzez ograniczenie chemotaktycznego napływu i adhezji komórek zapalnych do ścian naczyń, aż do zahamowania lokalnych, tkankowych oddziaływań międzykomórkowych, w których CysLT odgrywają ważną rolę. Wspomniane zależności międzykomórkowe to między innymi sprzężenia zwrotne między komórkami uwalniającymi leukotrieny a ich efektorami komórkowymi, wpływ CysLT na ekspresję receptora histaminowego, uwalnianie tachykinin oraz na przebieg remodelingu.

W procesie syntezy leukotrienów jest kilka etapów, na których teoretycznie możliwa jest ingerencja farmakologiczna – 5-LO, FLAP, glutationo-5-transferaza, istnieje także możliwość blokady receptora leukotrienowego CysLT1. Spośród wyżej wymienionych potencjalnych miejsc wpływu na metabolizm CysLT wykorzystano terapeutycznie inhibicję 5-lipooksygenazy (5LO) - zileuton oraz blokadę receptorów CysLT1 (CysLTR) - zafirlukast, montelkast, pabilukast, pranlukast, z których tylko ta druga grupa leków jest wykorzystywana w Polsce w praktyce klinicznej. Jedyne inhibitory 5-lipooksygenazy – zileuton i genleuton – zostały wycofane z użycia w niektórych krajach, w tym w Polsce, z powodu niekorzystnych działań ubocznych, w dalszym ciągu są jednak dostępne i stosowane np. na rynku amerykańskim.

Leki blokujące receptory leukotrienowe (CysLTRAs) już od kilku lat są przedmiotem badań klinicznych oceniających ich wpływ na stan zapalny w drogach oddechowych.

W wielu z nich wykazano złagodzenie procesu zapalnego, wyrażające się zmniejszoną eozynofilią obwodową, spadkiem liczby granulocytów kwasochłonnych w płynie z BAL, a także zmniejszeniem zawartości NO w wydychanym powietrzu [48, 49, 50]. Ponadto w trakcie podawania CysLTRAs zaobserwowano zmniejszoną ekspresję receptorów leukotrienowych na fibroblastach, która jest patologicznie nasilana przez IL-13 w przebiegu procesu zapalnego, a ich obecność umożliwia stymulujący wpływ na proces późniejszej przebudowy dróg oddechowych [51, 52].

W czterotygodniowej terapii montelukastem stwierdzono spadek liczby eozynofilów zarówno w plwocinie, jak i w krwi obwodowej, a także poprawę parametrów klinicznych [53]. W grupie dzieci chorych na astmę w przebiegu leczenia tym samym preparatem zaobserwowano spadek stężenia LTC4 i kationowego białka eozynofilowego w popłuczynach z jamy nosowej [54]. Zgodnie z przewidywania-
mi opartymi na znajomości mechanizmów działania leukotrienów (LTD4) na poziomie szpiku kostnego stosowanie montelukastu prowadzi do supresji proliferacji macierzystych eozynofilowych komórek hematopoetycznych [34]. W badaniach na zwierzętach wykazano obiecujące działanie montekulastu w zakresie zmniejszenia stanu zapalnego i odwrócenia procesu remodelingu, wyrażające się ograniczeniem hyperplazji komórek śluzowych, mięśni gładkich i liczby eozynofilów w drogach oddechowych [43]. W badaniu, którego wyniki opublikowano w 2006 roku, Henderson i wsp. wykazali, że montelukast, w odróżnieniu od deksametazonu, powodował odwrócenie charakterystycznych dla remodelingu zmian w ścianie dróg oddechowych, wyrażające się zmniejszeniem hypertrofii komórek mięśni gładkich i włóknienia podnabłonkowego [55].

W badaniach nad innym popularnym antagonistą receptora CysLT1 - zafirlukastem, po jego siedmiodniowym stosowaniu zauważono spadek liczby bazofilów i limfocytów, zmniejszenie stężenia histaminy w materiale z BAL oraz ograniczenie reaktywnego wydzielania TNF-alfa po wziewnej stymulacji antygenowej w materiale uzyskanym tą samą drogą [56]. Także obecna w astmie przewlekła eozynofilia powodowana przez LTE4 i utrudnienie przepływu powietrza w drogach oddechowych zmniejszyły się w czasie terapii tym lekiem [27]. Podawanie pranlukastu było wyraźnie związane ze spadkiem liczby komórek wykazujących ekspresję białek CD3, CD4, AA1 (mastocyty) i EG2 (aktywowane eozynofile) [57, 58].

Podsumowując, w licznych badaniach wykazano w sposób nie budzący wątpliwości korzystny wpływ blokerów receptora leukotrienowego na przebieg mechanizmów zapalnych astmy alergicznej.

MIEJSCE LEKÓW PRZECIWLEUKOTRIENOWYCH W TERAPII ASTMY

Zgodnie z aktualnymi wytycznymi GINA 2006, w grupie leków przeciwleukotrienowych spośród CysLTRA w terapii astmy oskrzelowej zalecane są montelukast, pranlukast i zafirlukast oraz jedyny inhibitor 5-lipooksygenazy – zileuton. Badania kliniczne dowiodły, że substancje te, szczególnie montelukast, wykazują niewielki i zmienny osobniczo efekt bronchodylatacyjny, zmniejszają objawy kliniczne (również kaszel), poprawiają funkcję płuc i zmniejszają częstość zaostrzeń astmy [59, 60].

Z powodzeniem mogą być stosowane w leczeniu dorosłych pacjentów chorych na astmę przewlekłą łagodną i u niektórych pacjentów z astmą indukowaną aspiryną, głównie jako add-on [61, 62]. Możliwość stosowania montelukastu w monoterapii astmy łagodnej (drugi stopień terapii wg GINA 2006) musi być natomiast obłożona szeregiem zastrzeżeń i w efekcie sprowadzać się (zgodnie z dokumentami rejestracyjnymi) do przypadków, w których w ostatnich sześciu miesiącach nie wystąpiło zaostrzenie wymagające kortykosteroidoterapii doustnej oraz pacjentów
zupełnie niezdolnych do używania inhalatora. Naszym zdaniem grupę tę należy powiększyć o pacjentów ze skrajną kortykosteroidofobią, u których brak pewności, że będą używać kortykosteroidów.

U pacjentów z astmą przewlekłą umiarkowaną i ciężką zastosowanie CysLTRA pozwala na zmniejszenie dawek glikokortykosteroidów wziewnych (wGKS) przy utrzymaniu efektu klinicznego. Ponadto łączne stosowanie dwóch grup leków przeciwzapalnych: wGKS i CysLTRA poprawia kontrolę choroby zarówno w kontekście parametrów klinicznych, jak i natężenia zapalenia alergicznego – efekt addycji działania przeciwzapalnego [63, 64, 65]. CysLTRA stosowane łącznie z glikokortykosteroidami wziewnymi w celu zapobiegania zaostrzeniom charakteryzują się jednak mniejszą skutecznością niż długo działający beta2-agoniści (LABA) [66, 67].

W terapii astmy u dzieci, korzyści ze stosowania CysLTRA odnoszą pacjenci powyżej 2. roku życia (rejestracja), niezależnie od stopnia zaawansowania choroby, choć w stopniu mniejszym niż w przypadku stosowania wGKS [68, 69]. CysLTRA mogą także być podawane profilaktycznie w celu zapobiegania objawom bronchospazmu indukowanego wysiłkiem [70]. Podobnie jak w terapii dorosłych, korzystne jest dołączenie CysLTRA do wziewnych glikokortykosteroidów u pacjentów o niezadowalającej kontroli choroby [71]. U dzieci poniżej 5. roku życia, antagoniści CysLT1 znacząco zmniejszają częstość zaostrzeń spowodowanych infekcjami wirusowymi [72].

Przyczyny zmienności odpowiedzi na leczenie terapeutykami z grupy antagonistów receptora CysLT1 i inhibitorów lipooksygenazy są nie do końca poznane i wciąż badane. Wśród potencjalnych powodów, dla których nie wszyscy pacjenci reagują na terapię, wymienia się polimorfizm genetyczny w obrębie genów lipooksgenazy i syntetazy LCT4 [73, 74]. Jednonukleotydowy polimorfizm w obrębie promotora genu 5-LO odpowiada prawdopodobnie za co najmniej 6% braku wrażliwości na CysLTRA [75]. Nie ulega wątpliwości, że istnieją inne mutacje w obrębie genów odpowiedzialnych za metabolizm leukotrienów, wpływające na skuteczność tych leków. Na uwagę zasługuje fakt, że lepsza odpowiedź na terapię lekami przeciwleukotrienowymi obserwowana jest wśród pacjentów charakteryzujących się wysoką syntezą leukotrienów, będącą prawdopodobnie cechą osobniczą tych chorych [76]. Do podobnych wniosków skłaniają wcześniej przytoczone wyniki badania CLIC. Jednakże wszechobecność i opisane już duże znaczenie tych mediatorów, przy jednoczesnym braku szybkiego i dostępnego testu stężenia CysLT w moczu lub plwocinie, skłania do rozszerzenia wskazania z osób o wysokiej osobniczej produkcji CysLT na wszystkich pacjentów mających nie w pełni kontrolowany proces zapalenia w astmie.

Najszerszym, powszechnie rozpoznawanym wskazaniem do stosowania w terapii astmy montelukastu jest współwystępowanie u pacjenta astmy atopowej i alergicznego nieżytu nosa. Opiera się to na znanej, datującej się pierwszej połowy XX wieku, koncepcji związku patofizjologicznego tych dwóch jednostek chorobowych. Koncepcji, której ostateczną formę nadał Rowe-Jones w 1997 r.: „jedne drogi oddechowe – jedna choroba” [77]. Reasumując, CysLTRA są wartościową grupą leków, o oryginalnym mechanizmie działania, mającymi wpływ na elementy reakcji zapalnej pozostające poza kontrolą innych grup terapeutyków. Tak, jak leukotrieny cysteinylowe są stałą składową wielu procesów, w tym astmy, tak ich blokery powinny być składową leczenia wynikających z opisanych procesów patofizjologicznych chorób.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Barnes N.C., Piper P.J., Costello J.F.: Comparative effects of inhaled leukotriene C4, leukotriene D4, and histamine in normal human subjects. Thorax 1984; 39: 500–504.

2.    Busse W.W.: Leukotrienes and inflammation. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: S210 –S213; discussion S247–S248.

3.    Johnson H.G., McNee M.L.: Secretogogue responses of leukotriene C4, D4: comparison of potency in canine trachea in vivo. Prostaglandins 1983; 25: 237–243.

4.    Hamid Q., Tulic M.K., Liu M.C. i wsp.: Inflammatory cells in asthma: mechanisms and implications for therapy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: S5–S12; discussion S12–S17.

5.    Salvi S.S., Krishna M.T., Sampson A.P. i wsp.: The anti-inflammatory effects of leukotriene-modifying drugs and their use in asthma. Chest 2001; 119: 1533–1546.

6.    Bisgaard H., Olsson P., Bende M.: Effect of leukotriene D4 on nasal mucosal blood flow, nasal airway resistance and nasal secretion in humans. Clin Allergy 1986; 16: 289–297.

7.    Hay D.W., Torphy T.J., Undem B.J.: Cysteinyl leukotrienes in asthma: old mediators up to new tricks. Trends Pharmacol Sci 1995; 16: 304–309.

8.    Samuelsson B.: Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation. Science 1983; 220.

9.    Lee E., Robertson T., Smith J. i wsp.: Leukotriene receptor antagonists and synthesis inhibitors reverse survival in eosinophils of asthmatic individuals. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1881–1886.

10.    Taylor G.W., Taylor I., Black P. i wsp.: Urinary leukotriene E4after antigen challenge and in acute asthma and allergic rhinitis. Lancet 1989; 1: 584–588.

11.    Reiss T.F., Hill J.B., Harman E. i wsp.: Increased urinary excretion of LTE4 after exercise and attenuation of exerciseinduced bronchospasm by montelukast, a cysteinyl leukotriene receptor antagonist. Thorax 1997; 52: 1030–1035.

12.    Wenzel S.E., Larsen G.L., Johnston K. i wsp.: Elevated levels ofleukotriene C4 in bronchoalveolar lavage fluid from atopic asthmatics after endobronchial allergen challenge. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 112–119.

13.    Pavord I.D., Ward R., Woltmann G. i wsp.: Induced sputum eicosanoid concentrations in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1905–1909.

14.    Macfarlane A.J., Dworski R., Sheller J.R. i wsp.: Sputum cysteinyl leukotrienes increase 24 hours after allergen inhalation in atopic asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1553–1558.

15.    Miadonna A., Tedeschi A., Leggieri E. i wsp.: Behavior and clinical relevance of histamine and leukotrienes C4 and B4 in grass pollen-induced rhinitis. Am Rev Respir Dis 1987; 136: 357–362.

16.    Hammarberg T., Provost, P., Persson, B., Radmark, O.: The N-terminal domain of 5-lipoxygenase binds calcium and mediates calcium stimulation of enzyme activity. J Biol Chem 2000: 38787–38793.

17.    Werz O., Klemm J., Samuelsson B., Radmark O.: 5-Lipoxygenase is phosphorylated by p38 kinase-dependent MAPKAP kinases. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2000; 97: 5261–5266.

18.    Radmark O.P.: The molecular biology and regulation of 5-lipoxygenase. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 (suppl): S11-15.

19.    Phare M.J., Coffey M., Peters-Golden Brock T.G.: Protein kinase A inhibits leukotriene synthesis by phosphorylation of 5-lipoxygenase on serine 523. J Biol Chem 2004; 279: 41512–41520.

20.    Vila L.: Cyclooxygenase and 5-lipoxygenase pathways in the vessel wall: role in atherosclerosis. Med Res Rev 2004; 24: 399–424.

21.    Cipollone F.: Association between 5-lipoxygenase expression and plaque instability in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 1665–1670.

22.    Helgadottir A. i wsp.: The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke. Nat Genet 2004; 36: 233–239.

23.    Lee E., Robertson T., Smith J., Kilfeather S.: Leukotriene receptor antagonists and synthesis inhibitors reverse survival in eosinophils of asthmatic individuals. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1881-1886.

24.    Shindo K., Fukumura M., Miyakawa K.: Leukotriene B4 levels in the arterial blood of asthmatic patients and the effects of prednisone. Eur Respir J 1995; 8: 605-610.

25.    Brach M.A., de Vos S., Arnold C. i wsp.: Leukotriene B4 transcriptionally activates interleukin-6 expression involving NF-kB and NF-IL6. Eur
J Immunol 1992; 22: 2705-2711.

26.    Kanaoka Y., Boyce J.A.: Cysteinyl leukotrienes and their receptors: cellular distribution and function in immune and inflammatory responses. J Immunol 2004; 173: 1503-1510.

27.    Laitinen L.A., Laitinen A., Haahtela T. i wsp.: Leukotriene E(4) and granulocytic infiltration into asthmatic airways. Lancet 1993; 341: 989-990.

28.    Diamant Z., Hiltermann J.T., van Rensen E.L. i wsp.: The effect of inhaled leukotriene D4 and methacholine on sputum cell differentials in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1247-1253.

29.    Mulder A., Gauvreau G.M., Watson R.M., O’Byrne P.M.: The effect of inhaled leukotriene D4 on airway eosinophilia and airway hyperresponsiveness in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1997; 159: 1562-1567.

30.    Latinen L.A., Latinen A., Haahtela T. i wsp.: Leukotriene E4 and granulocytic infiltration into asthmatic airways. Lancet 1993; 341: 989-990.

31.    Fujii M., Tanaka H., Abe S.: Interferon-g up regulates expression of cysteinyl leukotriene type 2 receptors on eosinophils in asthmatic patients. Chest 2005; 128: 3148-3155.

32.    Menard G., Bissonette E.Y.: Priming of alveolar macrophages by leukotriene D(4): potentiation of inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol 2000; 23: 572-577.

33.    Thivierge M., Stankova J., Rola-Pleszczynski M.: IL-13 and IL-4 up-regulate cysteinyl leukotriene 1 receptor expression in human monocytes and macrophages. J Immunol 2001; 167: 2855-2860.

34.    Chibana K., Ishii Y., Asakura T., Fukuda T.: Up-regulation of cysteinyl leukotriene 1 receptor by IL-13 enables human lung fibroblasts to respond to leukotriene C4 and produce eotaxin. J Immunol 2003; 170: 4290-4295.

35.    Mellor E., Maekawa A., Austen K.F., Boyce J.A.: Cysteinyl leukotriene receptor 1 is also
a pyrimidinergic receptor and is expressed by human mast cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 7964-7969.

36.    Hsieh F.H., Lam B.K., Penrose J.F. i wsp.: T helper cell type2 cytokines coordinately regulate immunoglobulin E-dependent cysteinyl leukotriene production by human cord blood-derived mast cells: profound induction of leukotriene C4 synthase expression by interleukin 4. J Exp Med 2001; 193: 123-133.

37.    Chavez J., Young H.W., Corry D.B., Lieberman
M.W.: Interactions between leukotriene C4 and interleukin 13 signaling pathways in a mouse model of airway disease. Arch Pathol Lab Med 2006; 130: 440-446.

38.    Pynaert G., Grooten J., van Deventer S.J., Peppelenbosch M.P.: Cysteinyl leukotrienes mediate histamine hypersensitivity ex vivo by increasing histamine receptor numbers. Mol Med 1999; 5: 685-692.

39.    Sade K., Kivity S., Fireman E. i wsp.: Effect of montelukast on basophil releasability in patients with asthma. Isr Med Assoc
J 2005; 7: 792-795.

40.    McAlexander M.A., Myers A.C., Undem B.J.: Inhibition of 5-lipoxygenase diminishes neurally evoked tachykinergic contraction of guinea pig isolated airway. J Pharmacol Exp Ther 1998; 285: 602-607.

41.    Crimi N., Pagano C., Palermo F. i wsp.: Inhibitory effect
of  a leukotriene receptor antagonist (montelukast) on neurokinin A-induced bronchoconstriction. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 833-839.

42.    Song P., Crimi E., Milanese M. i wsp.: Anti-inflammatory agents and allergen-induced b2-receptor dysfunction in isolated human bronchi. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1809-1814.

43.    Henderson W.R. Jr, Tang L.O., Chu S.J. i wsp.: A role for cysteinyl leukotrienes in airway remodeling in a mouse asthma model. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 108-116.

44.    Phan S.H., McGarry B.M., Loeffler K.M., Kunkel S.L.: Regulation of macrophage - derived fibroblast growth factor release by arachidonate metabolites. J Leukoc Biol 1987; 42: 106-113.

45.    Panettieri R.A., Tan E.M., Ciocca V. i wsp.: Effects of LTD4 on human airway smooth muscle cell proliferation, matrix expression, and contraction
in vitro: differential sensitivity to cysteinyl leukotriene receptor antagonists. Am J Respir Cell Mol Biol 1998; 19: 453-461.

46.    Sampson A.P., Castling D.P., Green C.P., Price J.F.: Persistent increase in plasma and urinary leukotrienes after acute asthma. Arch Dis Child 1995; 73: 221-225.

47.    Louis R., Lau L.C.K., Bron A.O. i wsp.: The relationship between airways inflammation and asthma severity. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 9-16.

48.    Sandrini A., Ferreira I.M., Gutierrez C. i wsp.: Effect of Montelukast on exhaled nitric oxide and nonvolatile markers of inflammation in mild asthma. Chest 2003; 124: 1334-1340.

49.    Sampson A.P., Pizzichini E., Bisgaard H.: Effects of cysteinyl leukotrienes and leukotriene receptor antagonists on markers of inflammation. J Allergy Clin Immunol 2003; 111 (suppl): S49-61.

50.    Lee E., Robertson T., Smith J., Kilfeather S.: Leukotriene receptor antagonists and synthesis inhibitors reverse survival in eosinophils of asthmatic individuals. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1881-1886.

51.    Mellor E.A., Austen K.F., Boyce J.A.: Cysteinyl leukotrienes and uridine diphosphate induce cytokine generation by human mast cells through an interleukin 4-regulated pathway that is inhibited by leukotriene receptor antagonists. J Exp Med 2002; 195: 583-592.

52.    Ben-Efraim S., Bonta I.L.: Modulation of antitumour activity of macrophages by regulation of eicosanoids and cytokine production. Int
J Immunopharmacol 1994; 16: 397-399.

53.    Pizzichini E., Leff J.A., Reiss T. i wsp.: Montelukast reduces airway eosinophilic inflammation in asthma: a randomized, controlled trial. Eur Respir J 1999; 14: 12-18.

54.    Volovitz B., Tabachnik E., Nussinovitch M. i wsp.: Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, reduces the concentration of leukotrienes in the respiratory tract of children with persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 1162-1167.

55.    Henderson W.R. Jr, Chiang G.K., Tien Y.T., Chi E.Y.: Reversal of allergeninduced airway remodeling by CysLT1 receptor blockade. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 718-728.

56.    Calhoun W.J., Lavins B.J., Minkwitz M.C. i wsp.: Effect of zafirlukast (Accolate) on cellular mediators of inflammation. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1381-1389.

57.    Nakamura Y., Hoshino M., Sim J.J. i wsp.: Effect of the leukotriene receptor antagonist pranlukast on cellular infiltration in the bronchial mucosa of patients with asthma. Thorax 1998; 53: 835-841.

58.    Obase Y., Shimoda T., Tomari S.Y. i wsp.: Effects of pranlukast on chemical mediators in induced sputum on provocation tests in atopic and aspirin-intolerant asthmatic patients. Chest 2002; 121: 143-150.

59.    Dicpinigaitis P.V., Dobkin J.B., Reichel J.: Antitussive effect of the leukotriene receptor antagonist zafirlukast in subjects with cough-variant asthma. J Asthma 2002; 39 (4): 291-297.

60.    Barnes N.C., Miller C.J.: Effect of leukotriene receptor antagonist therapy on the risk of asthma exacerbations in patients with mild to moderate asthma: an integrated analysis of zafirlukast trials. Thorax 2000; 55 (6): 478-483.

61.    Reiss T.F., Chervinsky P., Dockhorn R.J. i wsp.: Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial. Montelukast Clinical Research Study Group. Arch Intern Med 1998; 158 (11): 1213-1220.

62.    Dahlen B., Nizankowska E., Szczeklik A. i wsp.: Benefits from adding the 5-lipoxygenase inhibitor zileuton to conventional therapy in aspirin-intolerant asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157 (4 Pt 1): 1187-1194.

63.    Laviolette M., Malmstrom K., Lu S. i wsp.: Montelukast added to inhaled beclomethasone in treatment of asthma. Montelukast/Beclomethasone Additivity Group. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160 (6): 1862-1868.

64.    Lofdahl C.G., Reiss T.F., Leff J.A. i wsp.: Randomised, placebo controlled trial of effect of a leukotriene receptor antagonist, montelukast, on tapering inhaled corticosteroids in asthmatic patients. BMJ 1999; 319 (7202): 87-90.

65.    Vaquerizo M.J., Casan P., Castillo J. i wsp.: Effect of montelukast added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma. Thorax 2003; 58 (3): 204-210.

66.    Nelson H.S., Busse W.W., Kerwin E. i wsp.: Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J Allergy Clin Immunol 2000; 106 (6): 1088-1095.

67.    Ringdal N., Eliraz A., Pruzinec R. i wsp.: The salmeterol/fluticasone combination is more effective than fluticasone plus oral montelukast in asthma. Respir Med 2003; 97 (3): 234-241.

68.    Garcia Garcia M.L., Wahn U., Gilles L. i wsp.: Montelukast, compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics 2005; 116 (2): 360-369.

69.    Ng D., Salvio F., Hicks G.: Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2004; (2): CD002314.

70.    Kemp J.P., Dockhorn R.J., Shapiro G.G., Nguyen H.H., Reiss T.F., Seidenberg B.C. i wsp.: Montelukast once daily inhibits exerciseinduced bronchoconstriction in 6- to 14-year-old children with asthma. J Pediatr 1998; 133 (3): 424-428.

71.    Simons F.E., Villa J.R., Lee B.W. i wsp.: Montelukast added to budesonide in children with persistent asthma: a randomized, double-blind, crossover study. J Pediatr 2001; 138 (5): 694-698.

72.    Bisgaard H., Zielen S., Garcia-Garcia M.L. i wsp.: Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171 (4): 315-322.

73.    Drazen J.M., Yandava C.N., Dube L. i wsp.: Pharmacogenetic association between ALOX5 promoter genotype and the response to anti-asthma treatment. Nat Genet 1999; 22: 168-170.

74.    In K.H., Asano K., Beier D. i wsp.: Naturally occurring mutations in the human 5-lipoxygenase gene promoter that modify transcription factor binding and reporter gene transcription. J Clin Invest 1997; 99: 1130-1137.

75.    Dwyer J.H., Allayee H., Dwyer K.M. i wsp.: Arachidonate 5-lipoxygenase promoter genotype, dietary arachidonic acid, and atherosclerosis.
N Engl J Med 2004; 350: 29-37.

76.    Hasday J.D., Meltzer S.S., Moore W.C. i wsp.: Anti-inflammatory effects of zileuton in a subpopulation of allergic asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1229-1236.

77.    Rowe-Jones J.M.: The link between the nose and lung, perennial rhinitis and asthma - is it the same disease? Allergy 1997; 52 (36 Suppl ): 20-28.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Andrzej M. Fal
Katedra Zdrowia Publicznego AM
51-618 Wrocław, ul. Bartla 5
tel.: +48 71 347 93 59 w. 213
e-mail: amfal@pro.onet.pl

Pracę nadesłano: 06.02.2008 r.
Przyjęto do druku: 26.03.2008 r.