WPROWADZENIE

Pierwsze doniesienia o związku astmy z obecnością eozynofilów w plwocinie pojawiły się już w XIX wieku, tuż po odkryciu eozynofilów przez Paula Ehrlicha [1]. Po raz pierwszy eozynofilowe zapalenie oskrzeli bez astmy u pacjentów z kaszlem przewlekłym opisali Gibson i wsp. w roku 1989 [2]. Eozynofile i zapalenie eozynofilowe obecne są w drogach oddechowych nie tylko pacjentów z astmą, ale również alergicznym nieżytem nosa, przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), jak również pacjentów z kaszlem atopowym czy kaszlem bez cech atopii.

Pacjenci, którzy:

1.    uskarżają się na przewlekły (trwający dłużej niż 8 tygodni) suchy kaszel niezwiązany z paleniem papierosów lub przyjmowanymi lekami,

2.    nie mają zaburzeń wentylacji (prawidłowe wartości FEV1, FVC, FEV1/FVC, PEF),

3.    nie mają nadreaktywności oskrzeli (PC20 histaminy > 16 mg/ml),

4.    w plwocinie indukowanej obecna jest eozynofilia, rozpoznawane powinni mieć eozynofilowe zapalenie oskrzeli. Chorzy ci nie mają takich objawów jak duszność czy świszczący oddech. Przyjmuje się mówić o zapaleniu eozynofilowym dróg oddechowych wtedy, gdy odsetek eozynofilów w indukowanej lub spontanicznej plwocinie wynosi więcej niż 2,5% [3]. U osób zdrowych w indukowanej plwocinie dominującymi komórkami są makrofagi i neutrofile, a eozynofile nie są w ogóle obecne.

PATOMECHANIZM EOZYNOFILII DRÓG ODDECHOWYCH

Za obecność eozynofilów w drogach oddechowych odpowiedzialna jest interleukina 5 (IL-5), która wpływa na wzrost i różnicowanie komórek prekursorowych eozynofilów, hamuje apoptozę eozynofila oraz aktywuje eozynofile tkankowe [4]. Konsekwencją tego jest aktywacja szlaku kwasu arachidonowego i nadprodukacja przez eozynofile leukotrienów C4, D4 i E4 odpowiedzialnych za wywoływanie skurczu oskrzeli. Poza IL-5, czynnikami chemotaktycznymi dla eozynofilów są również eotaksyny 1 i 2, czynnik wzrostu granulocytów i makrofagów (GM-CSF) oraz RANTES (Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted) [5].

Eozynofilowe zapalenie zmniejsza się pod wpływem leczenia glikokortykosteroidami w każdej z jednostek chorobowych, gdzie jest obserwowane (astma, wariant kaszlowy astmy, kaszel atopowy, POChP) [3].

EOZYNOFILOWE ZAPALENIE OSKRZELI A ASTMA

Początkowo różnic w patogenezie astmy i eozynofilowego zapalenia oskrzeli upatrywano w różnicy w lokalizacji nacieków z komórek zapalnych (eozynofile) [6, 7], różnicy w rodzaju aktywowanego procesu zapalnego wyrażającego się różnymi profilami cytokin prozapalnych w indukowanej plwocinie [5], bądź też różnym stopniem ekspresji cytokin grupy Th2 [8, 9].

W badaniu Brightling i wsp., które ukazało się w 2003 roku w Thorax, koncentrowano się na ocenie nacieków eozynofilowych oraz profilu limfocytów T w popłuczynach oskrzelowych oraz w błonie śluzowej i podśluzowej oskrzeli u pacjentów z astmą umiarkowaną i eozynofilowym zapaleniem oskrzeli. Oceniano także stężenie tlenku azotu i grubość błony podstawnej nabłonka oskrzelowego [10]. Nie wykazano różnic nie tylko w składzie komórkowym, ale również w aktywności głównego białka eozynofilów, tryptazy czy elastazy neutrofilowej. Na podstawie tego badania wysunięto wniosek, że różnica między patogenezą astmy a eozynofilowego zapalenia oskrzeli musi znajdować się
w innym miejscu.

Badanie to wykazało również brak korelacji pomiędzy ilością eozynofilów w indukowanej plwocinie a nadreaktywnością oskrzeli. Pacjenci z rozpoznaniem eozynofilowego zapalenia oskrzeli, u których PC20 wynosiło 94, mieli statystycznie istotnie większą ilość eozynofilii w plwocinie indukowanej aniżeli pacjenci z astmą, u których reaktywność oskrzeli był znacznie większa (PC20 – 0.8). Prawidłowość ta została również potwierdzona w badaniach dotyczących astmy [11]. Jaki jest wobec tego związek zapalenia eozynofilowego z astmą czy eozynofilowym zapaleniem oskrzeli? W przypadku obu chorób jednym z wiodących objawów jest kaszel. Prawdopodobnie zapalenie eozynofilowe odpowiedzialne jest wyłącznie za występowanie kaszlu. Wykazano istotne zmniejszenie odruchu kaszlowego, które współistniało z redukcją eozynofilii w plwocinie indukowanej u pacjentów z rozpoznawanym eozynofilowym zapaleniem oskrzeli [7].

Brightling i wsp., a także inni badacze wykazali, że różnice funkcjonalne pomiędzy astmą a eozynofilowym zapaleniem oskrzeli spowodowane mogą być naciekiem mastocytów w mięśniówce gładkiej oskrzeli [12, 13], co potwierdzono, wykrywając obecność produktów aktywacji mastocyta, takich jak histamina czy prostaglandyna PGD2 w indukowanej plwocinie pacjentów z kaszlem przewlekłym [14, 5]. W cytowanym wyżej artykule Brightling i wsp. obserwowano również nieznacznie większą ilość neutrofilów w podśluzówkowej warstwie oskrzeli pacjentów z eozynofilowym zapaleniem oskrzeli w porównaniu z osobami zdrowymi lub z rozpoznawaną astmą umiarkowaną [10]. Wiadomo, że zapalenie neutrofilowe charakterystyczne jest dla astmy ciężkiej. Obecnie trudno jest wykazać rolę neutrofilów w eozynofilowym zapaleniu oskrzeli, choć inne badania przytaczanej wielokrotnie w tym artykule grupy badaczy wykazały zwiększoną ilość neutrofilów w indukowanej plwocinie [5], jak i wzrost ilości chemokiny neutrofilowej – inerleukiny 8 (IL-8) [15].

W opublikowanym w ubiegłym roku na łamach Thorax badaniu Park i wsp. autorzy oceniają procentową zawartość ściany oskrzeli, pułapkę powietrzną (air trapping) oraz wyrazistość struktur wewnątrzpłacikowych (centrilobular prominence) z wykorzystaniem tomografii płuc o wysokiej rozdzielczości (HRCT). Wykazali w tym badaniu, że w grupie pacjentów z eozynofilowym zapaleniem oskrzeli jedynie procentowa zawartość ściany oskrzeli, będąca wykładnikiem stopnia remodelingu, różniła tę grupę pacjentów od chorych na astmę oskrzelową (była mniejsza u pacjentów z EB), co może wskazywać, że wskaźnik ten powiązany jest z nadreaktywnością oskrzeli [16]. W komentarzu do tego artykułu Siddiqui i wsp. zwrócili uwagę na fakt, iż długość trwania choroby pacjentów z EB kwalifikowanych do badania wynosiła zaledwie 7 miesięcy w porównaniu do często wieloletniego przebiegu astmy w grupie porównywanej. W tej sytuacji trudno wypowiadać się na temat stopnia remodelingu w obu tych grupach, gdyż dodatkową zmienną jest znacznie różniący się czas trwania choroby [17].

Fujimura i wsp. opisali natomiast kaszel atopowy, w którym występuje eozynofilowe zapalenie oskrzeli, bez współistniejącej eozynofilii w popłuczynach oskrzelowych (bronchoalveolar lavage – BAL). Jest to cecha różnicująca obie jednostki chorobowe [18].
 
CZY ISTNIEJĄ DOWODY NA TO, ŻE EOZYNOFILOWE ZAPALENIE OSKRZELI PROWADZI DO ROZWOJU ASTMY OSKRZELOWEJ?

W 1999 roku Brightling i wsp. opisali przypadek pacjenta, u którego doszło do nieodwracalnej obturacji dróg oddechowych wskutek niekontrolowanego postępującego zapalenia eozynofilowego dróg oddechowych [19]. Berry i wsp. w 2005 roku opublikowali wyniki prospektywnego badania, w którym obserwowali przez 7 lat 52 pacjentów z rozpoznanym eozynofilowym zapaleniem oskrzeli. Pacjenci ci otrzymali w tym czasie wziewne glikokortykosteroidy w dawce 400-800 μg/dzień.

U większości z obserwowanych pacjentów utrzymywała się eozynofilia w drogach oddechowych oraz kaszel. U części z obserwowanych pacjentów rozwinęła się objawowa obturacja dróg oddechowych, a w dwukrotnie większym odsetku objawy kliniczne i eozynofilia ustąpiły. Autorzy wykazali, że roczny spadek FEV1 w grupie obserwowanej nie różni się od spadku w podobnej populacji zdrowych niepalących [20]. Podobne badanie, ale wśród pacjentów z kaszlem atopowym bez eozynofilii, przeprowadzili Japończycy - Fujimura i wsp. - obserwując rozwój astmy u zaledwie jednego spośród 58 obserwowanych pacjentów z kaszlem atopowym [21].

Przytoczone badania zaprzeczają więc teorii, że eozynofilowe zapalenie oskrzeli prowadzi do rozwoju astmy oskrzelowej, potwierdzając jednocześnie, że są to odrębne jednostki chorobowe.

PODSUMOWANIE

Mała liczba doniesień na temat leczenia eozynofilowego zapalenia oskrzeli nie pozwala na rekomendowanie sposobu leczenia. Wiadomo, że stosowanie wziewnych i/lub systemowych glikokortykosteroidów powoduje zmniejszenie eozynofilii w drogach oddechowych oraz ustąpienie objawów, natomiast odstawienie wziewnego kortykosteroidu po wycofaniu się objawów, spowodowało u wielu chorych z eozynofilowym zapaleniem oskrzeli ponowne ich wystąpienie [7, 20, 22].

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Gollasch A.: Zur des asthmatischen sputums. Fortschr Med (Berlin) 1889; 7: 361–365.

2.    Gibson P.G., Doloviich J., Denburg J. i wsp.: Chronic cough: eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet 1989; 1: 1346–1348.

3.    Gibson P.G., Fujimura M., Niimi A.: Eosinophilic bronchitis: clinical manifestations and implications for treatment. Thorax 2002; 57: 178–182.

4.    Hamelmann E., Gelfand E.W.: Role of IL-5 in the development of allergen-induced airway hyperresponsiveness. Int Arch Allergy Immunol 1999; 120: 8.

5.    Brightling C.E., Ward R., Woltmann G. i wsp.: Induced sputum inflammatory mediator concentrations in eosinophilic bronchitis and asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 878–882.

6.    Gibson P.G., Hargreave F.E., Girgis-Gabardo A. i wsp.: Chronic cough with eosinophilic bronchitis: examination for variable airflow obstruction and response to corticosteroid. Clin Exp Allergy 1995; 25: 127–132.

7.    Brightling C.E., Ward R., Wardlaw A.J. i wsp.: Airway inflammation, airway responsiveness and cough before and after inhaled budesonide in patients with eosinophilic bronchitis. Eur Respir J 2000; 15: 682–686.

8.    Gibson P.G., Zlatic K., Scott J. i wsp.: Chronic cough resembles asthma with IL-5 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor gene expression in bronchoalveolar cells. J Allergy Clin Immunol 1998; 101: 320–326.

9.    Brightling C.E., Symon F.A., Birring S. i wsp.: Th2 cytokine expression in bronchoalveolar lavage T-lymphocytes and bronchial submucosa is a feature of asthma and eosinophilic bronchitis. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 899–905.

10.    Brightling C.E., Symon F.A., Birring S.S.: Comparison of airway immunopathology of eosinophilic bronchitis and asthma. Thorax 2003; 58: 528-532.

11.    Crimi E., Spanevello A., Neri M. i wsp.: Dissociation between airway inflammation and airway hyperresponsiveness in allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 4–9.

12.    Brightling C.E., Bradding P., Symon F.A. i wsp.: Mast-cell infiltration of airway smooth muscle in asthma. N Engl J Med 2002; 346: 1699–1705.

13.    Niimi A., Torrego A., Nicholson A.G. i wsp.: Nature of airway inflammation and remodeling in chronic cough. J Allergy Clin Immunol 2005; Sep 116 (3): 565-570.

14.    Birring S.S., Parker D., Brightling C.E.: Induced Sputum Inflammatory Mediator Concentrations in Chronic Cough. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 15–19.

15.    Brightling C.E., Green R., Symon F. i wsp.: Induced sputum cytokine concentrations in eosinophilic bronchitis, atopic and non-atopic asthma. Thorax 2000; 55: A59.

16.    Park S.W., Park J.S., Lee Y.M. i wsp.: Differences in radiological/HRCT findings in eosinophilic bronchitis and asthma: implication for bronchial responsiveness Thorax 2006; Jun 61 (6): 547.

17.    Siddiqui S., Brightling C.E, Jang A-S.: Differences in airway wall remodelling in asthma and EB. Thorax 2006; 61: 547.

18.    Fujimura M., Ogawa H., Yasui M. i wsp.: Eosinophilic tracheobronchitis and airway cough hypersensitivity in chronic non-productive cough. Clin Exp Allergy 2000; 30: 41–47.

19.    Brightling C.E., Woltmann G., Wardlaw A.J., Pavord I.D.: Development of irreversible air.ow obstruction in a patient with eosinophilic bronchitis without asthma. Eur Respir J 1999; 14: 1228–1230.

20.    Berry M.A., Hargadon B., McKenna S.: Observational study of the natural history of eosinophilic bronchitis. Clin Exp Allergy 2005; 35: 598–601.

21.    Fujimura M., Ogawa Y., Nishizawa Y. i wsp.: Comparison of atopic cough with cough variant asthma: is atopic cough a precursor of asthma? Thorax 2003; 58: 14-18.

22.    Park S.W., Lee Y.M., Jang A.S. i wsp.: Development of chronic airway obstruction in patients with eosinophilic bronchitis. Chest 2004; 125: 1998–2004.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Marcin Grabowski
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych
i Alergologii AM
50-417 Wrocław, ul. Traugutta 57/59
tel.: +48 71 733 24 65
fax: +48 71 733 24 09

Pracę nadesłano: 09.01.2008 r.
Przyjęto do druku: 11.02.2008 r.