WSTĘP

Wiele badań wskazuje, że w patomechanizmie chorób alergicznych obok czynników genetycznych i środowiskowych rolę odgrywają także czynniki psychospołeczne [1]. Od kilkudziesięciu lat stale zwiększa się częstość występowania chorób alergicznych na świecie, zwłaszcza w krajach rozwiniętych [2], w których jednocześnie zwiększa się tempo życia i narasta związany z tym stres. Przypuszcza się, że za wzrost częstości występowania chorób alergicznych odpowiedzialne są czynniki środowiskowe i psychospołeczne.

Liczne prace donoszą o częstym współwystępowaniu astmy oskrzelowej z innymi chorobami, takimi jak: alergiczny nieżyt nosa [3], refluks żołądkowo-przełykowy [4], przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) [5], zapalenie zatok obocznych nosa [6], otyłość [7]. Mniej uwagi poświęca się problemowi współistnienia astmy i chorób o podłożu lękowym i depresyjnym oraz wpływie stresu na tę chorobę. Problem ten wydaje się poważny, ponieważ dotyczy znacznej grupy pacjentów.

W leczeniu astmy istotne jest właściwe i regularne zażywanie leków wziewnych, kontrola objawów (m.in. samodzielne wykonywanie pomiarów PEFR), odpowiednia reakcja na zaostrzenia choroby, a także zaniechanie palenia papierosów oraz unikanie czynników alergizujących i drażniących. U pacjentów z chorobami o podłożu lękowym i depresyjnym obserwuje się podwyższoną odpowiedź lękową na zaostrzenia astmy i nieumiejętne radzenie sobie z objawami choroby, częstsze występowanie zaostrzeń choroby, częstsze wizyty ambulatoryjne i w oddziałach pomocy doraźnej [8]. Nierozpoznanie współistnienia tych chorób skutkuje gorszą współpracą chorego z lekarzem, niedostateczną kontrolą objawów astmy, a w konsekwencji może prowadzić do wzrostu śmiertelności z powodu astmy w tej grupie pacjentów.

W pierwszej połowie XX wieku przed poznaniem mechanizmów zapalenia alergicznego astma i atopowe zapalenie skóry zostały zaliczone przez Franza Aleksandra do siedmiu klasycznych chorób psychosomatycznych obok wrzodziejącego zapalenie jelita grubego, nadczynności gruczołu tarczowego, samoistnego nadciśnienia, gośćca pierwotnie przewlekłego, neurodermatoz oraz choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy [9]. Lekarz ten, psychoanalityk i uczeń Freuda, uważał, że konflikt psychologiczny między dzieckiem a matką może uruchomić mechanizmy patofizjologiczne chorób alergicznych, jeśli taka predyspozycja u dziecka istnieje [10].

W zakresie medycyny psychosomatycznej od lat 60. XX wieku prowadzone są badania epidemiologiczne, określające częstość występowania psychopatologii w populacjach pacjentów z różnymi jednostkami chorobowymi [11–13]. Równolegle prowadzone są badania reakcji stresowej, cech osobowości, depresji i negatywnych emocji pod kątem ich wpływu na funkcje układu immunologicznego i endokrynnego, a przez to udział w patomechanizmie chorób.

Stwierdzenie, że stres psychologiczny powoduje zaostrzenie przewlekłych schorzeń o podłożu zapalnym, takich jak: reumatoidalne zapalenie stawów, wrzodziejące zapalenie jelita grubego [14, 15] skłoniło badaczy do zainteresowania się wpływem stresu na proces zapalenia alergicznego. Związki między chorobami alergicznymi a czynnikami psychologicznymi rozpatrywane są z jednej strony jako udział czynników psychospołecznych w patogenezie chorób, z drugiej jako wpływ chorób alergicznych na kondycję psychiczną pacjenta. Prowadzone są badania nad wpływem czynników psychospołecznych na zachorowalność, przebieg choroby i śmiertelność z powodu astmy oskrzelowej. Ostatnie kilka lat zaowocowało szczególnie interesującymi obserwacjami.

WSPÓŁWYSTĘPOWANIE ASTMY OSKRZELOWEJ Z ZABURZENIAMI O PODŁOŻU LĘKOWYM, DEPRESYJNYM I ZESPOŁEM STRESU POURAZOWEGO

Badania ostatnich lat dowodzą, że osoby chorujące na astmę oskrzelową mają dwukrotnie większe ryzyko wystąpienia zaburzeń lękowych i depresyjnych [16]. W populacji ogólnej w Stanach Zjednoczonych występowanie napadów lękowych wg klasyfikacji DSM-III-R zostało stwierdzone wśród 1–3% badanych [17]. W przypadku występowania chorób przewlekłych, m.in. astmy, odsetek ten jest większy.

W pracy Katona i wsp. [18] analizowano piśmiennictwo z lat 1989–2003 pod względem współwystępowania astmy oskrzelowej oraz zaburzeń lękowych i depresyjnych w populacji dzieci/młodzieży oraz osób dorosłych. Obserwowano istotnie częstsze występowanie zaburzeń lękowych i depresji w obu grupach wiekowych wśród osób chorujących na astmę w zakresie od 6,5 do 24% w zależności od badanej populacji i przyjętych przez badaczy metod oceny psychologicznej.

W badaniu Goodwina i wsp. [19], w którym wzięło udział 3032 osób w wieku od 25 do 74 lat stwierdzono częstsze o 70% występowanie napadów lękowych wśród osób zgłaszających występowanie chorób układu oddechowego, takich jak: astma, przewlekłe zapalenie oskrzeli i rozedma płuc.

W innym badaniu tego autora [20] podczas 21-letniej obserwacji 1000 młodych osób odnotowano znacząco częstsze występowanie depresji, zaburzeń lękowych i napadów paniki u osób z astmą oskrzelową w porównaniu do grupy bez astmy oskrzelowej. Badania w populacji młodzieży, w których wzięło udział 1379 osób, wykazały, że 16,3% młodzieży w wieku 11–17 lat chorujących na astmę oskrzelową ma zaburzenia lękowe i depresyjne w porównaniu do 8,6% młodzieży z takimi zaburzeniami nie chorujących na astmę [21]. W badaniach stwierdza się istnienie zależności pomiędzy nasileniem astmy i depresji czy lęku.

Metaanaliza dotycząca 26 badań w populacji 5 tys. dzieci wykazała większą częstość występowania zaburzeń zachowania wśród dzieci chorujących na astmę oskrzelową. Cięższa postać astmy wiązała się z częstszym występowaniem tych zaburzeń. Autorzy podkreślają, że szczególnie dzieci z ciężką postacią astmy wymagają opieki psychologicznej [22].

W polskich badaniach Nowobilskiego i wsp. [23] wśród losowo wybranych 60 osób dorosłych (średnia wieku 50 lat) chorujących na astmę oskrzelową w stopniu od lekkiego do ciężkiego oceniano poziom depresji (przy pomocy Inwentarza Becka), poziom lęku (stosując Inwentarz Stanu i Cechy Lęku, kwestionariusz Spielbergera oraz arkusz X-2), stopień neurotyczności (przy pomocy Inwentarza Osobowości Eysencka). Pacjentów poddano również badaniom spirometrycznym, ocenie pomiaru wysycenia tlenem krwi tętniczej oraz określono poziom duszności przy pomocy skali Borga oraz skali wizualno-analogowej (VAS). Stwierdzono istotną statystycznie dodatnią korelację pomiędzy nasileniem depresji a stopniem ciężkości astmy oskrzelowej. Wykazano również dodatnią korelację pomiędzy nasileniem depresji a poziomem odczuwanej duszności.

W pracy Potoczek i wsp. [24] analizowano związki pomiędzy zespołem lęku napadowego, depresją, mechanizmami obronnymi, koherencją i funkcjonowaniem rodzinnym u pacjentów z rozpoznaną astmą ciężką (wg GINA 2002). Zbadano 97 osób dorosłych przy wykorzystaniu następujących narzędzi: Mini International Neuropsychiatric Interwiew, wersja polska 5.00, Skala Paniki i Agorafobii (PAS), Inwentarz Depresji Becka (BDI), Kwestionariusz Oceny Rodziny (KOR), Kwestionariusz Orientacji Życiowej (SOC-29), Kwestionariusz Mechanizmów Obronnych (dS.-40) oraz Ankieta Życiorysowa.

Stwierdzono współwystępowanie astmy ciężkiej i napadów lęku u 70% badanych oraz astmy ciężkiej i depresji u 35% (w tym u 6% depresji głębokiej). Cięższy przebieg zaburzeń psychicznych, miał związek z wytworzeniem bardziej niedojrzałych mechanizmów obronnych osobowości z niższym poziomem koherencji oraz poważnymi trudnościami w zakresie funkcjonowania rodzinnego.

U osób z zaburzeniami depresyjnymi chorujących na astmę notowano korzystny efekt przeciwdepresyjnego leczenia farmakologicznego na przebieg astmy [25, 26]. Badań takich jednak jest niewiele.

Wiadomo, że sytuacje stresowe są czynnikiem, który zaostrza przebieg astmy i wywołuje ataki choroby [27, 28]. W badaniu Kullowatza i wsp. [30] stwierdzono dodatnią korelację pomiędzy nasileniem reakcji stresowych w postaci obniżonego nastroju i długotrwałych problemów lękowych badanych na podstawie kwestionariuszy (Positive and Negative Affect Schedule – PANAS oraz niepublikowany Mainzer Hassle Scale for Families – MHS-F) [29] a obniżeniem wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1) w badaniu spirometrycznym oraz wzrostem poziomu tlenku azotu w powietrzu wydychanym. Nie stwierdzono natomiast takiego wpływu na wyżej wymienione parametry u osób zdrowych obciążonych reakcją stresową.

Istnieją doniesienia wskazujące, że pacjenci z depresją i członkowie ich rodzin mają większe ryzyko rozwoju choroby atopowej, w tym astmy, niż pacjenci z innymi problemami psychologicznymi [31, 32]. W badaniach Cookson i wsp. stwierdzono, że narażenie matki na stres podczas ciąży istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia astmy u dziecka [33]. Do badania włączono 5810 dzieci, których matki w 18. i 23. tygodniu ciąży wypełniły ankietę dotyczącą narażenia na stres, ocenianą w skali Clown-Crisp Experimental Index, a następnie w ósmym miesiącu po urodzeniu przy wykorzystaniu Edinburgh Postnatal Depresion Scale i kolejno w 47. tygodniu życia dziecka, kiedy to oboje rodzice wypełniali Strenghts and Difficulties Questionnaire. W siódmym roku życia na podstawie kwestionariusza wypełnianego przez matkę notowano częstość zachorowań na astmę u dzieci, określaną jako astma rozpoznana przez lekarza, występowanie objawów astmy lub leczenie astmy w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Ponadto u dzieci wykonywano próbę prowokacji z metacholiną oraz punktowe testy skórne. Stres u matki podczas ciąży był związany z istotnie statystycznie częstszym występowaniem astmy u dzieci w 7. roku życia.

Wright i wsp. donosili o istotnie statystycznie częstszym występowaniu świszczącego oddechu we wczesnym dzieciństwie związanym ze stresem u matki [34]. Badano populację 499 rodzin obciążonych dodatnim wywiadem alergicznym. W odstępach dwumiesięcznych od urodzenia dziecka oceniano poziom stresu u matki przy pomocy skali PPS (Perceived Stress Scale), a w 14. miesiącu życia dziecka oceniano nawracające występowanie świszczącego oddechu. Wpływ stresu na częstsze występowania świszczącego oddechu u niemowląt był niezależny od takich czynników, jak: palenie papierosów przez matkę, karmienie piersią, stopień ekspozycji na alergeny, waga urodzeniowa i występowania infekcji dolnych dróg oddechowych.

W kolejnym badaniu tej samej populacji Wright i wsp. stwierdzili, że przewlekle trwający stres u matki pomiędzy szóstym a 18. miesiącem życia dziecka oceniany w skali PPS był związany z atopowym profilem odpowiedzi immunologicznej niemowlęcia, w tym z istotnie wyższymi poziomami immunoglobuliny E całkowitej i TNF-α oraz istotnie niższym poziomem INF-α [35].

W pracy Shankardassa i wsp. twierdzono, że na ryzyko wystąpienia astmy wpływa dorastanie w domu, w którym silnie odczuwany jest stres rodziców [36]. Badaniu poddano 2497 zdrowych dzieci w wieku 5–9 lat, które były obserwowane przez trzy lata.

W tym okresie astma rozwinęła się u 120 z nich. Rodzice wypełniali ankietę dotyczącą poziomu obecnego u nich stresu, palenia papierosów przez matkę w ciąży oraz poziomu edukacji. Zbadano poziom zanieczyszczenia powietrza spowodowanego ruchem ulicznym, na które narażone były dzieci. Ryzyko rozwoju astmy związane z silnym zanieczyszczeniem powietrza oraz z paleniem papierosów w ciąży przez matkę było znacząco wyższe u dzieci, których rodzice byli bardziej zestresowani niż u dzieci, których rodzice nie odczuwali takiej presji.

W kilku badaniach stwierdzono, że zespół stresu pourazowego PTSD (ang. „posttraumatic stress disorder”), stanowiący rodzaj zaburzenia lękowego i będący efektem przeżycia traumatycznego wydarzenia, jest związany z istotnie częstszym występowaniem astmy [37, 38]. W pracy dotyczącej 3065 dorosłych par bliźniąt płci męskiej biorących udział w wojnie w Wietnamie w latach 1965–1975 większe nasilenie objawów tego zespołu było związane ze znacząco częstszym występowaniem astmy. Oceniono stopień zaawansowania PTSD przy pomocy 15 pytań kwestionariusza opracowanego na podstawie Diagnostc and Statistical Manual of Mental Disorder w pięciostopniowej skali. Występowanie astmy w badanej populacji bliźniąt wynosiło 6%. Współwystępowanie PTSD i astmy było niezależne od występowania depresji, palenia papierosów, czynników demograficznych i genetycznych [37].

W pracy Fagan i wsp. badano zależności pomiędzy zaostrzeniem astmy a wystąpieniem zespołu stresu pourazowego (PTSD), depresji i napadów panicznego lęku u mieszkańców Nowego Jorku w okresie od 6 do 9 miesięcy po ataku terrorystycznym na Word Trade Center 11 września 2001 roku [39]. W ankiecie telefonicznej wzięło udział 2755 wylosowanych osób dorosłych, z których do dalszych badań włączono 364 (12,7%) osób, które zgłaszały rozpoznaną kiedykolwiek astmę przez lekarza. Do oceny napadów lękowych została wykorzystana zmodyfikowana wersja kwestionariusza Diagnostic Interwiew Schedule (DIS), do oceny PTSD użyto National Women’s Study (NWS) zwalidowanego wg kryteriów DSM-III-R, a ocenę depresji przeprowadzono przy pomocy zmodyfikowanej wersji wywiadu klinicznego Structural Clinical Interwiew for DSM-IV.

Stwierdzono istotnie statystyczną pozytywną korelację pomiędzy nasileniem objawów astmy a konsekwencjami psychologicznymi, takimi jak: występowanie napadów panicznego lęku, objawów PTSD oraz ujawnienie się depresji. Zaostrzenie objawów astmy określono na podstawie częstszego korzystania z pomocy doraźnej lub liczby nieplanowanych wizyt lekarskich z powodu zaostrzeń astmy po 11 września 2001 roku w porównaniu do okresu 4 tygodni przed atakiem terrorystycznym. Autorzy podkreślają, że badanie nie było ukierunkowane na określenie wpływu narażania na szkodliwe czynniki środowiskowe (chmura dymu, kurz, zapach) po ataku terrorystycznym na poszczególne osoby, które oprócz czynnika psychologicznego miały znaczący wpływ na zaostrzenie choroby.

Chida i wsp. dokonali metaanalizy 43 prospektywnych badań dotyczących wzajemnej relacji chorób atopowych i czynników psychospołecznych [1].

Analizowano trzy rodzaje czynników psychospołecznych:

1) ekspozycję na stres w postaci negatywnych wydarzeń życiowych i codziennego stresu.

2) stres psychologiczny wynikający z objawów lękowych, depresyjnych, cech osobowości oraz niedojrzałych mechanizmów radzenia sobie ze stresem.

3) niewystarczające wsparcie społeczne (izolacja, zubożałe relacje społeczne).

Wyniki tej analizy wskazują, że czynniki psychospołeczne mogą mieć wpływ zarówno na przebieg, jak i na rozwój chorób atopowych. Największy wpływ na pojawienie się choroby atopowej miał stres psychologiczny, następnie jakość wsparcia. Wynika z tego, że ryzyko pojawienia się chorób o podłożu atopowym, zwłaszcza astmy oskrzelowej (ponieważ tej jednostki chorobowej dotyczyła większość analizowanych badań) zależne jest głównie od indywidualnej odporności na stres i jakości wsparcia, a mniej od ekspozycji na stresujące zdarzenie życiowe. Podobne wnioski wypływały z badań dotyczących zapadalności na inne choroby zależne od stresu [40].

W badaniach populacji dziecięcych stres psychologiczny, depresja, zaburzenia lękowe u rodziców miały znaczący wpływ na rozwój atopii u ich potomstwa. Przyczyną współwystępowania astmy i psychopatologii mogą być czynniki behawioralne i socjoekonomiczne. Wymienia się tu zachowania nasilające objawy chorób atopowych, takich jak: zła dieta, brak ćwiczeń fizycznych, zaburzenia snu, palenie tytoniu, używki, zaniechanie prawidłowego leczenia. Niemniej wiele badań wykazuje silną zależność między czynnikami psychospołecznymi a astmą oskrzelową, niezależnie od palenia tytoniu i statusu socjoekonomicznego. Według autorów sugeruje to istnienie bezpośrednich związków patofizjologicznych pomiędzy czynnikami psychologicznymi a astmą [1].

JAKOŚĆ ŻYCIA U CHORYCH NA ASTMĘ I ZABURZENIA O PODŁOŻU LĘKOWYM I DEPRESYJNYM

Objawy chorób alergicznych, w tym astmy oskrzelowej, mają wpływ na stan psychiczny pacjenta i jakość jego życia. Jakość życia jest uwarunkowana stanem zdrowia (ang. „health related quality of life” – HRQL) i określa się ją jako funkcjonalny efekt choroby oraz leczenia postrzegany przez pacjenta [41]. Ocena samopoczucia chorego jest stosowana w wielu chorobach przewlekłych, w tym w chorobach układu oddechowego. Astma jest chorobą przewlekłą, w przebiegu której wytwarzają się mechanizmy adaptacyjne, w tym również zaburzenia lękowe, stanowiące element takich procesów adaptacyjnych [23]. Niektóre objawy astmy, np. napadowa duszność, wywołują stany lękowe, które znacząco pogarszają jakość życia pacjentów. Inne objawy, takie jak kaszel lub zła tolerancja wysiłku ograniczają aktywność życiową chorego [42].

Do oceny jakości życia stosuje się różne skale punktowe, w tym m.in. Kwestionariusz Szpitala Świętego Jerzego, Astma Quality of Life Questionnaire, Tayside Asthma Assesment Stamp lub Astma Control Test [42]. Natomiast duszność ocenia się, stosując najcześciej skalę Borga i skalę analogową (VAS), a także skalę Mahlera lub skalę Medical Research Council (MRC) [42].

Badania kliniczne wskazują, że stopień odczuwanej duszności ocenianej w skali Borga u pacjentów chorujących na astmę, wywołanej indukowaną bronchokonstrykcją w próbie prowokacji z histaminą przy zbliżonym poziomie FEV1 jest znacząco wyższy u pacjentów z towarzyszącymi napadami lękowymi niż u pacjentów z astmą, ale bez takich napadów [43].

Do poprawy jakości życia chorych na astmę wykorzystuje się różnorodne metody psychoterapeutyczne. Techniki relaksacyjne pozwalają kontrolować napady lękowe oraz poprawiają skuteczność stosowanych leków. Ponadto do nauki kontroli napadów lękowych u osób chorych na astmę stosuje się terapię poznawczo-behawioralną w połączeniu z pomiarami funkcji płuc [42]. Zgodnie z wytycznymi British Thoracic Society (BTS) dotyczącymi rehabilitacji oddechowej w celu uzyskania najlepszych efektów działania medyczne powinno się uzupełniać edukacją chorych i wsparciem psychologicznym [44].

ZWIĄZKI PATOFIZJOLOGICZNE MIĘDZY ASTMĄ A CZYNNIKAMI PSYCHOSPOŁECZNYMI

Pod wpływem wyników badań epidemiologicznych podejmowane są próby znalezienia patofizjologicznego związku między astmą a czynnikami psychospołecznymi. Zapalenie błony śluzowej oskrzeli oraz aktywacja cholinergicznych włókien nerwowych jest przyczyną skurczu oskrzeli. Odbywa się to przy złożonej interakcji układu nerwowego, endokrynnego i immunologicznego. W sytuacji stresowej uwalniane są liczne hormony, neuropeptydy i cytokiny, które wpływają na mechanizmy immunologiczne. Pod kątem patofizjologicznych związków analizowany jest układ immunologiczny, autonomiczny, endokrynny oraz neuropeptydy, eikozanoidy i stres oksydacyjny [45]. Badany jest wpływ reakcji stresowej, depresji oraz negatywnych emocji, takich jak lęk czy złość na parametry zapalenia błony śluzowej oskrzeli oraz opory dróg oddechowych.

Wpływ reakcji stresowej we wczesnym okresie życia na nasilenie zapalenia alergicznego i nadreaktywność oskrzeli w okresie dojrzałości wykazali badacze japońscy na modelu zwierzęcym [46]. Dwie grupy myszy w czwartym tygodniu życia poddano odpowiednio stresowi fizycznemu i psychologicznemu. Po kolejnych czterech tygodniach liczba komórek jednojądrzastych, odsetek eozynofilii w popłuczynach oskrzelowych (BAL) oraz stopień nadreaktywności oskrzeli, oceniane po prowokacji dooskrzelowej, były statystycznie istotnie wyższe w obu grupach w porównaniu do grupy kontrolnej, która nie była poddana reakcji stresowej. Jednocześnie nie było różnic w stężeniu specyficznego IgE między poszczególnymi grupami, a prowokacja alergenem po wcześniejszym leczeniu anty-IgE nadal wywoływała znacząco statystycznie wyższą liczbę komórek jednojądrzastych w BAL-u w obu grupach poddanych stresowi w porównaniu do grupy kontrolnej.

Na tej podstawie autorzy eksperymentu wyciągnęli wniosek, że u myszy reakcja stresowa nie wpływa na IgE-zależne mechanizmy uczulenia, natomiast istotnym elementem odpowiedzi na stres psychologiczny, mogącym przyczyniać się do nasilenia reakcji zapalnej alergicznej, może być według badaczy zahamowanie osi podwzgórze–przysadka–nadnercza. Stężenie kortyzolu zbadane podczas prowokacji alergenowej było istotnie statystycznie niższe w grupie poddanej stresowi psychologicznemu w porównaniu do grupy poddanej stresowi fizycznemu oraz grupy kontrolnej.

Także inni badacze stwierdzili zmniejszoną odpowiedź osi podwzgórze–przysadka–nadnercza w sytuacji laboratoryjnie wywołanego stresu u chorych z atopową astmą oskrzelową [47] oraz u chorych z atopowym zapaleniem skóry [48, 49]. Może to oznaczać, że w chorobach atopowych niezależnie od zajętego narządu zahamowana jest kortyzolowa odpowiedź na stres [47]. Oś podwzgórze–przysadka–nadnercza odgrywa rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej, ograniczając proces zapalny. Zmniejszenie odpowiedzi kortyzolowej w reakcji stresowej może być przyczyną powstania lub nasilenia się procesu zapalnego, także alergicznego. Jest to zgodne z kliniczną obserwacją nasilenia się objawów astmy [39] czy atopowego zapalenia skóry [50] pod wpływem psychospołecznego stresu. Zakłada się, że długotrwała aktywacja osi podwzgórze–przysadka–nadnercza w przewlekłym stresie doprowadza do zmniejszenia się ekspresji lub funkcji receptora glikokortykosteroidowego, czego konsekwencją jest steroidooporność [51, 52].

W sytuacji laboratoryjnie wywołanego psychospołecznego stresu Buske–Kirschbaum i wsp. stwierdzili zmniejszoną odpowiedź osi przysadkowo-nadnerczowej w grupie chorych z atopowym zapaleniem skóry (AZS) w porównaniu do grupy kontrolnej [48]. Jednocześnie aktywacja układu współczulnego była istotnie statystycznie bardziej nasilona w grupie chorych w porównaniu do grupy kontrolnej. Wyciągnęli na tej podstawie wniosek, że taki model odpowiedzi stresowej może mieć wpływ na regulację limfocytów w kierunku przewagi Th2.

Ci sami badacze w innym badaniu kilka lat później porównali odpowiedź osi podwzgórze–przysadka–nadnercza u chorych z atopowym zapaleniem skóry i łuszczycą. Odpowiedź kortyzolowa była zahamowana w schorzeniu zapalnym zależnym od limfocytów Th2, czyli z AZS, a niezmieniona w chorobie z przeważającą aktywnością limfocytów Th1, czyli łuszczycą [53]. Istnieją jednak doniesienia mówiące o zmniejszonej aktywności osi podwzgórze–przysadka–nadnercza w przewlekłych chorobach zapalnych zależnych od limfocytów Th1, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów [54, 55]. Zagadnienie wpływu osi podwzgórze–przysadka–nadnercza i układu współczulnego na równowagę pomiędzy limfocytami Th1 i Th2 jest bardzo atrakcyjne z punktu widzenia patomechanizmu chorób immunologicznych, niemniej wobec niejednoznacznych doniesień dotychczasowych badań na razie nie można sformułować konkretnych wniosków.

Miller i wsp. [56, 57] od lat analizują wpływ czynników psychologicznych na patomechanizmy astmy oskrzelowej za pośrednictwem układ autonomicznego. Pobudzenie układu współczulnego i wydzielanie kortyzolu w trakcie stresu powinno korzystnie wpłynąć na zapalenie błony śluzowej i funkcje oskrzeli u astmatyków. Stany depresyjne zwiększają jednak napięcie części przywspółczulnej układu autonomicznego, co może przyczyniać się do skurczu oskrzeli.

W opublikowanej w 2009 roku pracy Millera i wsp. analizowano wzajemne zależności układu autonomicznego, depresji i funkcji oskrzeli, ocenianej na podstawie FEV1 oraz badania oporu okluzji w grupie 90 dzieci z astmą oskrzelową [58]. Dzieci badane były przed, w trakcie i po oglądaniu filmu, który miał wywołać stres emocjonalny. Autorzy wykazali przewagę napięcia nerwu błędnego w grupie dzieci ocenionych jako depresyjne w porównaniu do tych bez depresji. Aktywność nerwu błędnego zwiększała się pod wpływem negatywnych emocji, takich jak smutek i strach, w grupie dzieci z depresją, jednocześnie towarzyszyło temu zmniejszenie się aktywności części współczulnej. Natomiast dzieci chorujące na astmę, ale bez depresji, reagowały na emocje zwiększeniem aktywności współczulnej, co oznacza lepszą zdolność adaptacyjną i nie powinno wpływać negatywnie na funkcje oskrzeli. Aktywność nerwu błędnego w trakcie scen wywołujących negatywne emocje była większa u dzieci z bardziej nasiloną depresją. Autorzy tego eksperymentu jako p
ierwsi wykazali zależność między nasileniem objawów depresji a oporem dróg oddechowych.

Ograniczenie przepływu powietrza w drogach oddechowych badane po zakończeniu filmu było wprost proporcjonalne do stopnia aktywności części przywspółczulnej w trakcie scen wywołujących negatywne emocje. Dodatkowo w podgrupie dzieci z FEV1<80% większe nasilenie objawów depresji związane było ze znacząco gorszym przepływem powietrza w drogach oddechowych w porównaniu do grupy dzieci bez objawów depresji lub nieznacznie nasilonymi objawami depresji. Stopień nasilenia depresji był silnie skorelowany z oporem dróg oddechowych. Zależności takiej nie znaleziono w grupie dzieci z lepszym przepływem powietrza (FEV1>80%). Wyniki powyższego badania wskazują na możliwość istnienia związku patofizjologicznego między stresem i depresją a nasileniem astmy oskrzelowej. Według autorów zwiększona aktywność części przywspółczulnej układu autonomicznego może być jednym z mechanizmów, w jakich stres i depresja wpływa na funkcje oskrzeli u chorych na astmę oskrzelową.

Analiza wpływu reakcji stresowej na reakcję zapalną i funkcje oskrzeli jest trudna ze względu na złożoność mechanizmów regulacyjnych w zakresie układu nerwowego i immunologicznego. Poza aminami katecholowymi i kortyzolem w reakcji stresowej biorą udział między innymi kortykoliberyna (CRH) i adrenokortykotropina (ACTH), które mają działanie prozapalne. Uważa się, że uwalniane w trakcie reakcji stresowej substancja P, hormon wzrostu, prolaktyna, β-endorfiny i enkefaliny także wpływają na mechanizmy immunologiczne [59]. Poza tym przebieg reakcji stresowej jest odmienny u poszczególnych osób i w przypadku różnych czynników stresowych. O zróżnicowanym przebiegu reakcji stresowej decydują m.in.: rodzaj czynnika stresowego (stres fizyczny, psychospołeczny), jego czas trwania, nałożenie się stresu ostrego na przewlekły, cechy osobowości, poczucie wsparcia u osoby poddanej stresowi.

Na modelu zwierzęcym wykazano odmienne oddziaływanie stresu psychologicznego i fizycznego [60], inaczej także wpływa psychologiczny stres krótkotrwały w porównaniu do przedłużonego [61]. Ekspozycja na czynnik stresowy przez trzy dni zmniejszyła ilość komórek zapalnych w BAL-u uzyskanym u myszy po prowokacji alergenowej, natomiast stres trwający siedem dni wywołał zwiększenie się stężenia komórek zapalnych [61]. Podanie antagonisty receptora glikokortykosteroidowego przed ekspozycją na stres zahamowało zmiany w zakresie ilości komórek w BAL-u tylko w przypadku stresu krótkotrwałego. Odpowiedź na pytanie, jakie czynniki determinują odmienny przebieg reakcji stresowej u poszczególnych osób, jest zapewne kluczowa dla lepszego zrozumienia patomechanizmów psychosomatycznych chorób [59].

Z drugiej strony analizowany jest wpływ choroby zapalnej na stan psychiczny pacjenta. W metaanalizie badań nad zależnościami między chorobą atopową a czynnikami psychologicznymi przeprowadzonej przez Chida i wsp. stwierdzono, że silniejszy jest wpływ choroby na późniejszą kondycję psychiczną pacjenta niż wpływ czynników psychologicznych na rozwój i progresję chorób atopowych [1]. Przyczyną pogorszenia się stanu psychicznego pacjenta z astmą oskrzelową może być przewlekłość choroby, niestabilność objawów, nieskuteczne leczenie, upośledzone funkcjonowanie w domu, szkole czy miejscu pracy [62]. Niemniej istnieją dane wskazujące na oddziaływanie mediatorów reakcji zapalnych na centralny układ nerwowy.

W związku z często obserwowanymi w przebiegu chorób zapalnych zmianami, takimi jak: zmniejszenie aktywności, depresja, zmieniony rytm snu, wprowadzono pojęcie „sickness behaviours” [63]. Uważa się, że jest to zmiana adaptacyjna, mająca na celu skoncentrowanie wszystkich sił organizmu na walce z chorobą poprzez ograniczenie normalnej aktywności centralnego układu nerwowego. Dowodzą tego badania na zwierzętach [64] oraz w populacjach pacjentów z chorobami nowotworowymi, autoimmunologicznymi i infekcyjnymi [65]. Odpowiedzialne za komunikację między układem immunologicznym a nerwowym uważa się m.in. cytokiny: IL-1β, IL-6, TNF-α [66, 67]. Stwierdzano istotnie statystycznie podwyższone stężenie cytokin u chorych z chorobami autoimmunologicznymi, chorobami układu sercowo-naczyniowego i nowotworami [68–70]. Jednocześnie stężenie to korelowało z nasileniem depresji u tych chorych. Stężenie cytokin zapalnych podwyższone było także u chorych z zarówno ciężką, jak i łagodną depresją [67, 68]. Natomiast podanie pozajelito we cytokin zwierzętom [71] lub ludziom [72] w celach terapeutycznych indukowało zespół „sickness behaviours”.

Można przypuszczać, że mediatory zapalenia alergicznego także oddziaływają na centralny układ nerwowy, przyczyniając się do pojawienia się depresji, wymaga to jednak dalszych badań. Wiadomo już, że substancja P i neurokinina A, biorące udział w regulacji neurogennego zapalenia w drogach oddechowych, pełnią jednocześnie funkcje neurotransmiterów zaangażowanych w regulację emocji i odpowiedzi na stres [45, 73, 74].

ZAKOŃCZENIE

Stres i inne psychopatologie mogą wpływać na mechanizmy immunologiczne, doprowadzając do powstania zapalenia alergicznego, z drugiej strony proces chorobowy oddziałując na centralny układ nerwowy, może zmieniać kondycje psychiczną pacjenta. Wyniki badań wskazują, że funkcjonowanie centralnego układu nerwowego i immunologicznego jest ze sobą ściśle powiązane, natomiast mechanizmy tej zależności pozostają, jak na razie, niewyjaśnione. Najbardziej przekonywujące wyniki badań dotyczą wpływu osi podwzgórze–przysadka–nadnercza na mechanizmy immunologiczne oraz układu przywspółczulnego na funkcje oskrzeli. Złożoność powiązań między zapaleniem immunologicznym a czynnością układu nerwowego oraz trudności w obiektywizacji czynników psychologicznych nie pozwalają na razie na wyjaśnienie mechanizmów psychosomatycznych. W świetle współczesnych badań zależności między układem nerwowym a immunologicznym pojawia się potrzeba uwzględnienia wpływu złożonych zjawisk neuropsychologicznych na rozwój alergii i astmy oskrzelowej.

Uwzględnienie czynników psychospołecznych w patogenezie chorób alergicznych prawdopodobnie może przyczynić się do efektywniejszego leczenia zjawiska przyjmującego rozmiar epidemii XXI wieku. Rozszerzenie farmakoterapii o różne formy oddziaływania psychologicznego może zmniejszyć psychosomatyczne cierpienie pacjenta i niewykluczone, że może mieć także znacznie w profilaktyce astmy i chorób alergicznych.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Chida Y., Hamer M., Steptoe A.: Bidirectional Relationship Between Psychosocial Factors and Atopic Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Psychosom Med 2008; 70: 102-116.

2.    Asher M., Montefort S., Bjorksten B. i wsp.: ISAAC Phase Three Study Group. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases one and three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet 2006; 368: 733-743.

3.    Shaaban R., Zureik M., Soussan D. i wsp.: Rhinitis and onset of asthma: a longitudinal population-based study. Lancet 2008; 372: 1049-1057.

4.    Harding S.M.: Recent clinical investigations examining the association of asthma and gastroesophageal reflux. Am J Med 2003; 115: 39-44.

5.    Guerra S.: Asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9: 409-416.

6.    Pearlman A.N., Chandra R.K., Chang D. i wsp.: Relationships between severity of chronic
rhinosinusitis and nasal polyposis, asthma, and atopy. Am J Rhinol Allergy 2009; 23: 145-148.

7.    Nystad W., Meyer H.E., Nafstad P., Tverdal A., Engeland A.: Body mass index in relation to adult asthma among 135,000 Norwegian men and women. Am J Epidemiol 2004; 160: 969-976.

8.    Strine T.W., Mokdad A.H., Balluz L.S., Berry J.T., Gonzalez O.: Impact of depression and anxiety on quality of life, health behaviors, and asthma control among adults in the United States with asthma, 2006. J. Asthma 2008; 45: 123-133.

9.    Choroby psychosomatyczne [w:] Bilikiewicz A., Strzyżewski W. (red.) Psychiatria. PZWL, Warszawa 1992: 144.

10.    Alexander F.: Psychosomatic medicine. Norton, New York 1950.

11.    Thorén R.: Psychosomatic approach to bronchial asthma. A study of 50 adult asthmatics. Acta Allergol 1967; 22: 145-173.

12.    Graham P.J., Rutter M.L., Yule W., Pless I.B.: Childhood asthma: a psychosomatic disorder? Some epidemiological considerations. Br J Prev Soc Med 1967; 21: 78-85. 

13.    Bakker C.B., Levenson R.M.: Determinants of angina pectoris. Psychosom Med 1967; 29: 621-633.

14.    Potter P.T., Zautra A.J.: Stressful life events’ effects on rheumatoid arthritis disease activity. J Consult Clin Psychol 1997; 65: 319-323.

15.    Levenstein S., Prantera C., Varvo V. i wsp.: Stress and exacerbation in ulcerative colitis: a prospective study of patients enrolled in remission. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1213-1220.

16.    Kuehn B.: Asthma linked to psychiatric disorders, J Amer Med Assoc 2008; 299: 158-160.

17.    Kessler R.C., McGonagle K.A., Zhao S. i wsp.:
Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 8-19.

18.    Katon W.J., Richardson L., Lozano P., McCauley E.: The relationship of asthma and anxiety disorders. Psychosom Med 2004; 66: 349-355.

19.    Goodwin R., Pine D.: Respiratory disease and panic attacks among adults in the U.S. Chust 2002; 122: 645-650.

20.    Goodwin R.D., Fergusson D.M., Horwood L.J.: Asthma and depressive and anxiety disorders among young persons in the community. Psychol Med 2004; 34: 1465-1474.

21.    Katon W., Lozano P., Russo J., McCauley E.,
Richardson L., Bush T.: The prevalence of DSM-IV anxiety and depressive disorders in youth with asthma compared with controls. J Adolesc Health. 2007; 41: 455-463.

22.    McQuaid E.L., Kopel S.J., Nassau J.H.: Behavioral adjustment in children with asthma: a meta-analysis. J Dev Behav Pediatr 2001; 22: 430-439.

23.    Nowobilski R., de Barbaro B., Furgał M.: Analiza depresji u chorych na astmę oskrzelową. Alergia Astma Immunologia 2007; 7: 211-215.

24.    Potoczek A., Niżankowska-Mogilnicka E., Bochenek G., Szczeklik A.: Związki pomiędzy zespołem lęku napadowego, depresją, mechanizmami obronnymi, koherencją i funkcjonowaniem rodzinnym u pacjentów z rozpoznaniem astmy ciężkiej. Psychiatria Polska 2006; 6: 1097-1116.

25.    Brown E.S., Vigil L., Khan D.A., Liggin J.D., Carmody T.J., Rush A.J.: A randomized trial of citalopram versus placebo in outpatients with asthma and major depressive disorder: a proof of concept study. Biol Psychiatry 2005; 58: 865-870.

26.    Brown E.S., Vornik L.A., Khan D.A., Rush A.J.:
Bupropion in the treatment of outpatients with asthma and major depressive disorder. Int
J Psychiatry Med 2007; 37: 23-28.

27.    Lehrer P.M., Isenberg S., Hochron S.M.: Asthma and emotion: a review. J Asthma 1993; 30: 5–21.

28.    Wright R.J., Rodriguez M., Cohen S.: Review of psychosocial stress and asthma: an integrated biopsychosocial approach. Thorax 1998; 53: 1066-1074.

29.    Watson D., Clark L.A., Tellegen A.: Development and validation of brief measures of positive and negative affect: the PANAS scales. J Pers Soc Psychol 1988; 54 (6): 1063-1070.

30.    Kullowatz A., Rosenfield D., Dahme B., Magnussen H., Kanniess F., Ritz T.: Stress effects on lung function in asthma are mediated by changes in airway inflammation. Psychosom Med 2008; 70: 468-475.

31.    Bell I.R., Jasnoski M.L., Kagan J., King D.S.: Depression and allergies: survey of a nonclinical population. Psychother Psychosom 1991; 55: 24-31.

32.    Nasr S., Altman E.G., Meltzer H.Y.: Concordance of atopic and affective disorders. J Affect Disord 1981; 3: 291-296.

33.    Cookson H., Granell R., Joinson C., Ben-Shlomo Y., Henderson A.J.: Mothers’ anxiety during pregnancy is associated with asthma in their children. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 847-853.

34.    Wright R.J., Cohen S., Carey V., Weiss S.T., Gold D.R.: Parental stress as a predictor of wheezing in infancy: a prospective birth-cohort study. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 358-365.

35.    Wright R.J., Finn P., Contreras J.P. i wsp.: Chronic caregiver stress and IgE expression, allergen-induced proliferation, and cytokine profiles in a birth cohort predisposed to atopy. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 1051-1057.

36.    Shankardass K., McConnell R., Jerrett M., Milam J., Richardson J., Berhane K.: Parental stress increases the effect of traffic-related air pollution on childhood asthma incidence. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 12406-12411.

37.    Goodwin R.D., Fischer M.E., Goldberg J.: A twin study of post-traumatic stress disorder symptoms and asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 983-987.

38.    Romans S., Belaise C., Martin J., Morris E., Raffi A.: Childhood abuse and later medical disorders in women: an epidemiological study. Psychother Psychosom 2002; 71: 141-150.

39.    Fagan J., Galea S., Ahern J., Bonner S., Vlahov D.: Relationship of self-reported asthma severity and urgent health care utilization to psychological sequelae of the September 11, 2001 terrorist attacks on the World Trade Center among New York City area residents. Psychosom Med 2003; 65: 993-996.

40.    McEwen B.S.: Protective and damaging effects of stress mediators. N Engl J Med 1998; 338: 171-179.

41.    Juczyński Z.: Narzędzia pomiaru w promocji i psychologii zdrowia. Pracownia testów psychologicznych Polskiego Towarzystwa Psychologicznego. Warszawa 2001.

42.    Lewandowska K., Kuziemski K., Górska L., Wajda B., Jassem E., Słowiński J.M.: Jakość życia u chorych na astmę oskrzelową. Pol Med Paliat 2006; 5: 71-75.

43.    van Peski-Oosterbaan A.S., Spinhoven P., van der Does A.J., Willems L.N., Sterk P.J.: Is there
a specific relationship between asthma and panic disorder? Behav Res Ther 1996; 34: 333-340.

44.    British Thoracic Society Standards of Care Subcommittee on Pulmonary Rehabilitation, Thorax 2001; 56: 827-834.

45.    van Lieshout R.J., Bienenstock J., MacQueen G.M.: A review of candidate pathways underlying the association between asthma and major depressive disorder. Psychosomatic Medicine 2009; 71: 187-195.

46.    Chida Y., Sudo N., Sonoda J., Hiramoto T., Kubo C.: Childhood psychological stress exacerbates adult mouse asthma by hypothalamus-pituitaryadrenal axis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 316-322.

47.    Buske-Kirschbaum A., von Auer K.,  Krieger S., Weis S., Rauh W., Hellhammer D.: Blunted Cortisol Responses to Psychosocial Stress in Asthmatic Children: A General Feature of Atopic Disease? Psychosom Med 2003; 65: 806-810.

48.    Buske-Kirschbaum A., Geiben, A., Höllig, H., Morschhäuser E., Hellhammer D.H.: Altered Responsiveness of the Hypothalamus-Pituitary-Adrenal Axis and the Sympathetic Adrenomedullary System to Stress in Patients with Atopic Dermatitis. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4245-4251.

49.    Wamboldt M.Z., Laudenslager M., Wamboldt F.S., Kelsay K., Hewitt J.: Adolescents with atopic disorders have an attenuated cortisol response to laboratory stress. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 509-514.

50.    Buske-Kirschbaum A., Geiben A., Hellhammer D.: Psychobiological aspects of atopic dermatitis: an overview. Psychother Psychosom 2001; 70: 6-16.

51.    Miller G.E., Cohen S., Ritchey A.K.: Chronic psychological stress and the regulation of pro-inflammatory cytokines: a glucorticoidresistance model. Health Psychol 2002, 21: 531-541.

52.    Chrousos G.P., Castro M., Leung D.Y. i wsp.: Molecular mechanisms of glucocorticoid resistance/hypersensitivity: potential clinical implications. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 39-43.

53.    Buske-Kirschbaum A., Ebrecht M., Kern S., Hellhammer D.H.: Endocrine stress responses in TH1-mediated chronic inflammatory skin disease (psoriasis vulgaris) – do they parallel stress-induced endocrine changes in TH2-mediated inflammatory dermatoses (atopic dermatitis)? Psychoneuroendocrinology 2006; 31: 439-446.

54.    Chikanza I.C., Petrou P., Kingsley G., Chrousos G., Panayi G.S.: Defective hypothalamic response to immune and inflammatory stimuli in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1992; 35: 1281-1288.

55.    Dekkers J.C., Geenen R., Godaert G.L., Glaudemans K.A., Lafeber F.P., van Doornen L.J., Bijlsma J.W.: Experimentally challenged reactivity of the hypothalamic pituitary adrenal axis in patients with recently diagnosed rheumatoid arthritis.
J Rheumatol 2001; 28: 1496-1504.

56.    Miller B.D., Wood B.L.: Psychophysiologic reactivity in asthmatic children: a cholinergically mediated confluence of pathways. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1994; 33: 1236-1245.

57.    Miller B.D., Wood B.L.: Influence of specific emotional states on autonomic reactivity and pulmonary function in asthmatic children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997; 36: 669-677.

58.    Miller D., Wood B.L., Lim J.H.., Ballow M., Hsu C.Y.: Depressed children with asthma evidence increased airway resistance: ‘Vagal bias’ as a mechanism? J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 66-73.

59.    Wright R.J.: Stress and atopic disorders. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1301-1306.

60.    Chida Y., Sudo N., Sonoda J., Hiramoto T., Kubo C.: Early-Life Psychological Stress Exacerbates Adult Mouse Asthma via the Hypothalamus–Pituitary–Adrenal Axis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 316-322.

61.    Forsythe P., Ebeling C., Gordon J.R., Befus A.D., Vliagoftis H.: Opposing effects of short- and long-term stress on airway inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 220-226.

62.    Marshall G.D., Roy S.R.: Stress and allergic diseases. In: Ader R. (editor): Psychoneuroimmunology. Amsterdam: Academic Press; 2007: 799-824.

63.    Dantzer R.: Cytokine-induced sickness behavior: Where do we stand? Brain Behav Immun 2001; 15: 7-24.

64.    Owen-Ashley N.T., Wingfield J.C.: Seasonal
modulation of sickness behavior in free-living northwestern song sparrows (Melospiza melodia morphna) The Journal of Experimental Biology 2006; 209: 3062-3070.

65.    Kelley K.W., Bluthé R.M., Dantzer R., Zhou J.H., Shen W.H., Johnson R.W., Broussard S.R.: Cytokine-
-induced sickness behavior. Brain, Behavior, and Immunity 2003; 17: 112-118.

66.    Dantzer R., O’Connor J.C., Freund G.G., Johnson R.W., Kelley K.W.: From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci 2008; 9: 46-56.

67.    Raison C.L., Capuron L., Miller A.H.: Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. Trends Immunol 2006; 27: 24-31.

68.     Irwin M.R., Miller A.H.: Depressive disorders and immunity: 20 years of progress and discovery. Brain Behav Immun 2007; 21: 374-383.

69.    Lesperance F., Frasure-Smith N., Theroux P., Irwin M.: The association between major depression and levels of soluble intercellular adhesion molecule 1, interleukin-6, and Creactive protein in patients with recent acute coronary syndromes. Am J Psychiatry 2004; 161: 271-277.

70.    Zautra A.J., Yocum D.C., Villanueva I., Smith B., Davis M.C., Attrep J., Irwin M.: Immune activation and depression in women with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2004; 31: 457-463.

71.    Dantzer R., Bluthe R.M., Castanon N. i wsp.:
Cytokines, sickness behavior, and depression. In: Ader R. (editor): Psychoneuroimmunology. Elsevier, New York 2007: 281-318.

72.    Capuron L., Miller A.H.: Cytokines and psychopathology: lessons from interferon-α. Biol
Psychiatry 2004; 56: 819-824.

73.    Ho W.Z., Lai J.P., Zhu X.H., Uvaydova M., Douglas S.D.: Human monocytes and macrophages express substance P and neurokinin-1 receptor. J Immunol
1997; 159: 5654-5660.

74.    Hokfelt T., Broberger C., Xu Z.Q., Sergeyev V., Ubink R., Diez M.: Neuropeptides-an overview. Neuropharmacology 2000; 39: 1337-1356.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Anna Biełous-Wilk
Katedra i Zakład Patofizjologii Akademii Medycznej we Wrocławiu
ul. Marcinkowskiego 1
50-368 Wrocław

Pracę nadesłano: 18.11.2009 r.
Przyjęto do druku: 15.12.2009 r.