WSTĘP

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), której nazwę po raz pierwszy sformułowali Burrows i Fletcher już w 1964 roku, nadal nie ugruntowała sobie właściwego miejsca w świadomości społeczeństwa, a nawet lekarzy, jako problem nie tylko medyczny, ale również socjoekonomiczny. Tymczasem wiadomo, że na świecie zapada na nią rocznie ponad 210 mln  ludzi, a umieralność roczna w tej grupie chorych wynosi około 3 mln osób [1].

W Polsce liczbę chorych szacuje się na 2 mln osób [2], co stanowi około 8,6 % kobiet  i 13,3% mężczyzn w ogólnej populacji [3], a co roku umiera na nią w naszym kraju  około 15 tys. osób [2]. Na tej podstawie ocenia się, że POChP zajęła już piąte miejsce wśród najczęstszych przyczyn zgonów w Polsce po chorobach układu krążenia, nowotworach i wypadkach [4, 5].

W miarę poznawania istoty choroby jej nazwa ewoluowała od przewlekłego ograniczenia  przepływu powietrza (ang. „chronic airflow limitation” – CAL) poprzez przewlekłą obturacyjną chorobę oskrzeli (ang. „chronic obstructive airways disease” – COAD), przewlekłą obturacyjną chorobę układu oddechowego (ang. „chronic obstructive lung disease” – COLD), przewlekłe zapalenie oskrzeli i rozedmę, do obecnego określenia, które wskazuje, że jej zasięg daleko wykracza poza same drogi oddechowe i obejmuje również miąższ płuc i krążenie płucne.

Kolejnym ważnym etapem w zrozumieniu patomechanizmu tej jednostki chorobowej oraz jej następstw było dostrzeżenie ogólnoustrojowego charakteru schorzenia i częstego współwystępowania  innych  chorób. Ta koincydencja wynika z wzajemnego powiązania czynnościowego płuc i innych narządów klatki piersiowej oraz – jak się coraz częściej wydaje – ze  wspólnego mechanizmu patofizjologicznego, leżącego u podstawy odmiennych zjawisk chorobowych obserwowanych poza układem oddechowym. Wydaje się, że wspólnym mechanizmem łączącym ogólny charakter zmian patologicznych odpowiedzialnych za wielochorobowość w POChP może być  niskiego stopnia systemowe zapalenie. (ang.  „low-grade systemic inflammation”) [6]. Ta atrakcyjna hipoteza znalazła swoje odzwierciedlenie również w  rekomendacjach GOLD  z 2008 roku, gdzie z należytym naciskiem podkreślono wpływ procesów pozapłucnych i  współistniejących chorób na ciężkość przebiegu  POChP  [7].

Dane z badań przeprowadzonych w Holandii pokazują, że aż  25% osób w wieku i  powyżej 65. roku życia choruje równocześnie na dwie choroby, a 17% cierpi równocześnie na trzy schorzenia i więcej. POChP prawie nigdy nie występuje u pacjenta jako jedyna jednostka chorobowa [7]. Wzajemny wpływ chorób współwystępujących na rozpoznanie, leczenie i prognozowanie w POChP umożliwiają takie narzędzia badawcze, jak Charlson Index, CIRS (ang. „cumulative illness rating scale”), ICED (ang.  „index of coexistant diseases), Kaplan Index i wiele innych [6]. Aktualnie nie znalazły one jednak powszechnego zastosowania i wykorzystywane są z reguły w badaniach  naukowych.

Bardzo częstym, niemal zawsze obecnym zjawiskiem towarzyszącym POChP jest zespół metaboliczny lub przynajmniej niektóre jego komponenty, z których każdy jest niezależnym czynnikiem ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, istotnie zwiększając również śmiertelność w POChP, zwłaszcza jej wczesnych postaci [6, 8]. Częstość  występowania zespołu metabolicznego  w ogólnej populacji jest znacznie mniejsza niż w POChP,  ponieważ w wieku 60–69 lat dochodzi do 43,5%. Obecny w tym zaburzeniu wzrost ilości tkanki tłuszczowej wisceralnej koreluje z insulinoopornością,  będącą  z kolei jednym z najważniejszych czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej. Tkanka tłuszczowa wykazuje aktywność endo- i parakrynną, wydzielając takie substancje, jak: leptyna, rezystyna, adiponektyna, wolne kwasy tłuszczowe (Free Fatty Acids – FFA) oraz cytokiny prozapalne Il-6, TNF-α, PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) [9].  Interleukina 6 jest głównym stymulatorem powstawania w wątrobie białek ostrej fazy. Jeden z markerów procesu zapalnego białko C-reaktywne (CRP) jest zarazem predyktorem insulinooporności oraz aktywnym uczestnikiem procesu aterogenezy, ponieważ w blaszce miażdżycowej można wykryć siedmiokrotnie wyższe stężenie CRP niż w wątrobie[9]. Ponadto istnieją dowody, że w każdym etapie aterogenezy uczestniczą obecne w ścianie naczyniowej komórki immunologicznie aktywne, potwierdzające zapalny charakter zmian miażdżycowych indukowany wzrostem  stężenia cholesterolu i innych frakcji lipidowych w surowicy krwi [10].

W POChP również  wzrasta o 1,8 razy ryzyko powstania  cukrzycy typu 2., w której sam dym tytoniowy jest niezależnym czynnikiem ryzyka, a dodatkowy czynnik  stanowią steroidy systemowe często stosowane w zaostrzeniach POChP. Poziom insulinooporności w POChP koreluje z rocznym spadkiem FEV1, a stężenie hemoglobiny glikowanej z ryzykiem zaostrzeń, czasem trwania hospitalizacji, skutecznością leczenia i ryzykiem śmierci [6].

Wszystkie niekorzystne zjawiska w POChP, takie jak: podeszły wiek, otyłość, cukrzyca, palenie tytoniu są znanymi czynnikami, warunkującymi upośledzenie wydolności nerek, na co wskazuje badanie The Cardiovascular Health Study, które wykazało związek pomiędzy wzrostem CRP, fibrynogenu, IL-6, a dysfunkcją nerek w przebiegu systemowego zapalenia [11]. U pacjentów z POChP stwierdza się w organizmie retencję soli i wody oraz redukcję przepływu nerkowego krwi i spadek filtracji kłebuszkowej, a niewydolność nerek jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym w przebiegu choroby [6].

MAŁEGO STOPNIA ZAPALENIE SYSTEMOWE W POChP I CHOROBACH WSPÓŁISTNIEJĄCYCH

Według hipotezy małego stopnia przewlekłego zapalenia systemowego różne substancje drażniące, takie jak pyły, gazy, a zwłaszcza dym tytoniowy oraz infekcje bakteryjne i wirusowe  oddziaływają uszkadzająco na komórki nabłonka oddechowego i makrofagi pęcherzyków płucnych, powodując wydzielanie przez nie licznych cytokin, chemokin i czynników wzrostu. Substancje te aktywują mechanizmy rekrutacji neutrofilów poprzez interleukinę 8 i leukotrien B4 oraz  onkogen-alfa związany ze wzrostem - GRO-alfa (growth-related oncogene-alfa), ponadto monocytów za pomocą białka chemotaktycznego makrofagów-I (MCP-I - macrophage chemotactic protein-I).  Limfocyty  CD8+ ulegają aktywacji w wyniku wzrostu aktywności białka indukowanego interferonem gamma
(IP-10),  monokiny indukowanej interferonem gamma (Mig – monokine-induced by interferon gamma) oraz czynnika chemotaktycznego gamma komórek
T indukowanego interferonem (I-TAC – interferon-inducible T-cell gamma-chemoattractant ). W efekcie wymienionych powyżej procesów obserwuje się  zwiększoną  syntezę enzymów, takich jak  metaloproteinazy i  katepsyny oraz  czynników wzrostu,  które powodują degradację włókien zrębu tkanki płucnej [12]. Czynniki wydzielane przez komórki strukturalne i zapalne układu oddechowego nie ograniczają swojego działania wyłącznie do płuc, ale są wspólnym ogniwem patogenetycznym dla pozostałych schorzeń współistniejących. Wśród poznanych   czynników równoczesnego  lokalnego i układowego zapalenia wymienia się TNF-alfa, IL-1 i  IL-6, które są uwalniane w ostrej fazie reakcji zapalnej, zachodzącej podczas zaostrzenia POChP i  stymulują wątrobę  do produkcji dalszych aktywnych mediatorów zapalenia systemowego jak CRP, fibrynogen i inne białka pobudzające układ krzepnięcia. Ostatnie wymienione substancje tzn.  CRP i fibrynogen stały się powszechnie oznaczanymi  markerami zapalenia w praktyce klinicznej.

Dla celów klinicznych wykonuje się obecnie pomiar białka c-reaktywnego o wysokiej czułości dla systemowego zapalenia – hsCRP (high sensitivity c-reactive
protein), którego nazwa pochodzi od jego zdolności wiązania się z polipeptydem C otoczki pneumokoka.  Jest to białko produkowane głównie w wątrobie, a jego rola polega na aktywnym udziale w procesie zapalnym  poprzez aktywację układu dopełniacza, wzmożoną produkcję wolnych rodników, utlenianie LDL i stymulację syntezy PAI [13 ]. HsCRP to wskaźnik bardzo czuły, ale mało swoisty dla procesów zapalnych, jego stężenie może silnie wzrastać we wszystkich chorobach, przebiegających z uszkodzeniem tkanek z różnych przyczyn, wśród których można wymienić infekcje,  rozległe urazy, operacje, nowotwory, zawał serca i inne martwice narządowe spowodowane niedokrwieniem oraz odrzucanie przeszczepu. Ponadto stężenie hsCRP wzrasta  w chorobach reumatologicznych, w prawidłowo przebiegającej ciąży w stresie oraz w czasie wzrostu ciśnienia krwi [14].  W stanach ostrych wzrost stężenia hsCRP następuje w 1–3 dobie i obniża się do wartości prawidłowej po 7–10 dniach prawidłowego leczenia, eliminującego przyczynę czynnika stymulującego produkcję białka [14].

Stężenie hsCRP nie zależy od stanu immunologicznego pacjenta i może wskazywać na dodatkowe infekcje nawet u  osób z niedoborami immunologicznymi np. u zarażonych wirusem HIV [ 14]. Prawidłowa wartość hsCRP nie przekracza 5 mg/L, a jego wzrost  wskazuje na uogólniony proces zapalny i jest dobrym wskaźnikiem zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej. Dowiedziono, że stężenie hsCRP przekraczające wartość  4,4 mg/L zmierzone  w ciągu pierwszych 12 godz. od wystąpienia zawału serca STEMI zwiększa ryzyko powtórnych incydentów wieńcowych i umieralności  w kolejnych latach po zawale [15].

POChP I CHOROBY UKŁADU KRĄŻENIA

Wspólnym wykładnikiem chorób układu krążenia jest miażdżyca tętnic. Nie koncentruje się ona wyłącznie w naczyniach jednego narządu, lecz zajmuje łożysko naczyniowe krążenia wieńcowego, naczyń szyjnych, mózgowych, kończyn dolnych i nerek, prowadząc często, przy współudziale nadciśnienia tętniczego, do zawału serca, udaru mózgu, niewydolności nerek lub martwicy kończyn. W POChP ponad połowa pacjentów ma niewydolność naczyń wieńcowych i obwodowych, a prawie tyle samo nadciśnienie tętnicze. Większość chorych z umiarkowanie ciężką i ciężką POChP wcale nie umiera bezpośrednio z powodu choroby obturującej oskrzela, ale w dwóch trzecich przypadków na skutek powikłań sercowo-naczyniowych lub nowotworów. Miażdżyca jest ponadto istotnym czynnikiem zwiększającym ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2., której obecność przyspiesza proces aterogenezy, co potęguje zjawisko insulinooporności w POChP. Poprzez analogię do badań przeprowadzonych wśród chorych na choroby autoimmunologiczne, takie jak toczeń trzewny i reumatoidalne zapalenie stawów można powiedzieć, że obecne w POChP systemowe zapalenie powoduje powstawanie prozapalnych frakcji lipidowych i autoprzeciwciał fosfolipidowych i przyspiesza formowanie się blaszek miażdżycowych [6]. Ich niestabilność skutkuje miejscową aktywacją układu krzepnięcia w tętnicach szyjnych i wieńcowych.

W omawianej przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc dostrzeżono dodatnią korelację pomiędzy występowaniem miażdżycy, a wzrostem w surowicy TNF-α i IL-6 [16]. Wspólnym elementem  występującym w patologii układu oddechowego i sercowo-naczyniowego może być  podwyższenie stężenia fibrynogenu, którego wzrost jest niezależnym czynnikiem wystąpienia zaostrzenia POChP [17].

Miażdżyca, nadciśnienie tętnicze oraz inne znane przyczyny chorób układu sercowo-naczyniowego prowadzą wtórnie do niewydolności serca. Zastoinowa niewydolność krążenia należy  do czynników ryzyka zwiększonej śmiertelności szpitalnej u chorych z zaostrzoną POChP. Pomimo tego nie zaobserwowano wzrostu śmiertelności wewnątrzszpitalnej i śmiertelności długoterminowej  u osób z zaostrzeniem POChP, u których występował wzrost BNP (peptyd natriuretyczny typu B), czyli laboratoryjnego markera niewydolności krążeniowej [18]. W tym samym okresie obserwacji po zaostrzeniu POChP widoczne jest powiązanie podwyższonej  troponiny sercowej T ze zwiększoną śmiertelnością ogólną [19].

Coraz więcej badań ujawnia rolę zakażeń nie tylko w chorobach układu oddechowego, ale również w powstawaniu miażdżycy. Odczyn zapalny wywołany przez miejscowe lub uogólnione zakażenie bakteriami Gram ujemnymi, atypowymi (Chlamydia pneumoniae), Helicobacter pylori, infekcjami wirusem cytomegalii lub opryszczki, mogą być częściowo odpowiedzialne za powstanie miażdżycy [20]. Bakterie atypowe, głównie C. pneumoniae, odgrywają istotną rolę w patogenezie POChP, natomiast najnowsze badania genetyczne wskazują na niewielki udział zakażeń bakteriami atypowymi, również M. pneumoniae w zaostrzeniach choroby [21].

Nie ma natomiast wątpliwości, co do roli zakażeń wirusem grypy w POChP, ponieważ około 8% zaostrzeń POChP spowodowanych jest tym wirusem z dalszymi konsekwencjami pod postacią ostrych zespołów wieńcowych, zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia osierdzia i niewydolności serca oraz udaru mózgu w tej grupie chorych [22, 23]. Obserwacje ostatnich lat wskazują,  że  w 25–50%  stabilnej POChP dochodzi do przewlekłych zakażeń dróg oddechowych odpowiedzialnych za nasiloną reakcje zapalną. Zwykle są to bakterie H. Influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis, P. aeruginosa oraz utajone zakażenie adenowirusem, ale podawanie u tych pacjentów antybiotyków celem eradykacji dróg oddechowych nie zapobiega infekcyjnym zaostrzeniom POChP [24].

POChP I CHOROBY UKŁADU RUCHU

Przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc towarzyszą zwykle choroby układu ruchu. W pierwszym rzędzie są to: osteoporoza, której częstość wśród chorych na POChP waha się od 36 do 60% oraz osteopenia, która dotyczy od 35 do 72% chorych [25]. Ryzyko zaburzeń kostnych i ich powikłań w postaci złamań patologicznych, w tym kręgosłupa, rośnie wraz z zaawansowaniem choroby płuc.

W  wyższych stadiach POChP występują klasyczne czynniki ryzyka osteoporozy, takie jak: unieruchomienie, obniżona masa i siła mięśniowa, niski BMI, obniżone stężenie witaminy D3, obniżony poziom IGF-1, menopauza, hipogonadyzm, wzrost spożycia alkoholu i palenie tytoniu [25, 26]. Podkreśla się rolę długotrwałego leczenia doustnymi steroidami, ale aż 50% pacjentów z POChP ma osteoporozę, pomimo że nigdy nie przyjmowali doustnych steroidów.  Oprócz tych powszechnie znanych przyczyn powstawania osteoporozy należy przypuszczać, że proces uogólnionego systemowego zapalenia odgrywa także istotną rolę w tym zjawisku. Zwiększona ilość cytokin TNF-α, IL-1 powoduje niedobór hormonów anabolicznych i insulinopodobnego czynnika wzrostu IGF-1, ponadto TNF-α, IL-1 oraz IL-6 nasilają resorpcję kostną poprzez pobudzenie osteoklastów. Wymienione mediatory systemowego zapalenia przyczyniają się w podobny sposób do zmniejszenia masy kostnej i osteoporozy w przewlekłej niewydolności serca, mukowiscydozie i nowotworach [6, 27].

Kolejnym zjawiskiem bardzo powszechnym w POChP jest zaburzenie stanu odżywienia oraz  dysfunkcja mięśni szkieletowych. Zmiana odżywienia polega na utracie beztłuszczowej masy ciała (ang. „fat free mass” – FFM), którą stanowią głównie mięśnie szkieletowe przy względnie zachowanej lub tylko nieco zmniejszonej w wyniku lipolizy ilości tkanki tłuszczowej (ang. „fat mass” – FM). Zjawisko odpowiada definicji kacheksji, a jej występowanie ocenia się w zakresie od  10 do 15% we wczesnych stadiach POChP do 80% w postaciach zaawansowanych [26]. Zaburzenia te nie są swoiste dla POChP i występują również w niewydolności krążenia, RZS, AIDS, nowotworach, mukowiscydozie i przewlekłej niewydolności nerek [28]. Na ich powstanie składają się zmiany struktury oraz funkcji mięśni szkieletowych, wynikających z zaburzenia aktywności enzymów.

W badaniach biopsyjnych mięśni stwierdza się ubytek włókien wolno kurczących się (typ II) przy procentowym wzroście włókien szybkokurczących się (typ I) oraz zmniejszoną liczbę mitochondriów, zwłaszcza u osób z obniżoną wartością BMI. Zmiany degeneracyjne mięśni mają zróżnicowane nasilenie w różnych częściach ciała, najsilniej są wyrażone w kończynach dolnych, a stosunkowo mało w kończynach górnych, dotyczą również mięśni oddechowych, w tym przepony, prowadząc do osłabienia siły i szybkości ich skurczów [27, 28].

Zjawisko dysfunkcji mięśni szkieletowych (ang.  „skeletal muscle dysfunction” – SMD) ma złożoną etiologię. Początkowo wynika ono ze zmniejszonej aktywności fizycznej spowodowanej dusznością, natomiast w późniejszych stadiach coraz większą rolę odgrywa zmniejszona synteza białek przy ich  wzmożonym  rozpadzie proteolitycznym [26]. Odpowiadają za to zjawisko łącznie  niedobory pokarmowe, niedostatek hormonów anabolicznych, insulinooporność, hipoksemia, stres oksydacyjny i stosowane leki. Sygnały, które sterują tymi złożonymi zaburzeniami, pochodzą od znanych już wcześniej cytokin zapalnych, takich jak TNF-α i IL-1, które m.in. nasilają apoptozę komórek mięśniowych, a przez zmniejszenie stężenia insulinowego czynnika wzrostu (IGF-1) i hormonów anabolicznych uniemożliwiają odbudowę miocytów. Podejmowane próby leczenia dietetycznego tych chorych nie odnoszą istotnych korzyści, co wiąże się częściowo z obecnością leptyny, która nasila uwalnianie w mózgu hormonów sytości (CCK, peptyd YY, peptyd GLP-1), zmniejszając równocześnie przekaźnictwo neurohormonalne stymulujące apetyt (ghrelina, oreksyna) [6].

Zaburzenie odżywienia i choroba mięśni prowadzi do poważnych następstw klinicznych. W zakresie układu oddechowego zmniejsza się pojemność dyfuzyjna płuc oraz wzrasta objętość pułapki powietrznej, nasilającej uczucie duszności. Pogarsza się ogólna zdolność do wysiłku związana nie tylko z dusznością, ale również z osłabieniem mięśni. Mamy tu do czynienia z klasycznym błędnym kołem, w którym zmęczenie mięśni prowadzi do spadku aktywności fizycznej chorego, a ta z kolei nasila zanik mięśni. Kacheksja wiąże się nie tylko z pogorszeniem jakości życia, ale prowadzi także do wcześniejszego zgonu. Paradoksem jest, że otyłość stanowiąca czynnik ryzyka zgonu w obserwacji długoterminowej wiąże się z lepszym rokowaniem co do przeżywalności w ocenie krótkoterminowej.

Pomimo docenianej wagi zaburzeń odżywiania w POChP nie opracowano standardów ich oceny, ponieważ ocena masy ciała wyliczana ze wzoru Broca lub jako BMI  nie zawsze wystarcza do rozpoznania kacheksji. W rozpoznaniu kacheksji ważniejsza jest ocena składu masy ciała z obliczeniem ilości masy beztłuszczowej, do czego służą metody antropometryczne, opierające się na pomiarze grubości fałdów tkanki tłuszczowej oraz metody pośrednie, jak absorbcjometria (dual energy X-ray absorptiometry DEXA), ocena impedancji bioelektrycznej (np. za pomocą  analizatora składu ciała Bodystat 1500) i ocena zawartości wody w organizmie metodą rozcieńczenia wodoru [27, 28].

POChP I ZABURZENIA HEMATOLOGICZNE

Niedożywienie obserwowane w POChP jest jednym z czynników odpowiedzialnych za anemię chorób przewlekłych (ang. „anaemia of chronic diseases” – ACD), która  w 30% wynika z niedoborów żelaza, witaminy B12 i kwasu foliowego [6]. Problem jest jednak bardziej złożony w wyniku nakładania się u chorych na POChP kilku chorób odpowiedzialnych za powstanie niedokrwistości. Może to być przewlekła niewydolność serca, niewydolność nerek, choroby autoimmunologiczne, takie jak RZS, przewlekłe infekcje czy choroba nowotworowa. Nawet niewielki stopień niedokrwistości jest uznanym czynnikiem ryzyka wcześniejszego zgonu (hemoglobina M<13 g/dL, K<12 g/dL), ponieważ  prowadzi do pogorszenia wydolności wieńcowej i krążenia mózgowego z upośledzeniem funkcji poznawczych. W najlepszym wypadku niedokrwistość powoduje uczucie zmęczenia i gorszą sprawność fizyczną. Również w tym przypadku za niedokrwistość częściowo odpowiada  przewlekły ogólnoustrojowy  proces zapalny, który hamuje hematopoezę przez cytokiny TNF-α, IL-1, IL-6, IL-1-β oraz hsCRP, zmniejszające produkcję erytropoetyny i innych czynników wzrostowych szpiku [6].

POChP I ZESPÓŁ NIEDOBORU TESTOSTERONU

Wspomniany wcześniej hipogonadyzm dotyczy aż 1/3 pacjentów z POChP i  sam w sobie może stanowić temat odrębnych rozważań. Połączenie wyników biochemicznych (TT – całkowity testosteron poniżej 2,5 ng/ml) oraz objawów klinicznych decyduje o rozpoznaniu zespołu niedoboru testosteronu (ang. „testosterone deficiency syndrome” – TDS) [29]. Manifestuje się on pogorszeniem jakości życia, zaburzeniami erekcji i libido, zaburzeniami snu, rozdrażnieniem, stanami depresyjnymi, pogorszeniem funkcji poznawczych, uczuciem przewlekłego zmęczenia i zmniejszeniem gęstości mineralnej kości. Za pomocą badania spiroergometrycznego wykazano, że niedobór testosteronu korelował z istotnym upośledzeniem tolerancji wysiłkowej ocenianej spadkiem szczytowego zużycia tlenu. Związek ten tłumaczy się niekorzystnym wpływem niedoboru  testosteronu na biomechanikę mięśni oddechowych i obniżenie stężenia hemoglobiny. Istnieje również wyraźne powiązanie  pomiędzy TDS a współwystępowaniem cukrzycy typu 2., zespołu metabolicznego i chorób układu krążenia. Nie wiadomo, czy hipogonadyzm jest przyczyną, czy skutkiem zespołu metabolicznego, ale ich związek jest na tyle ewidentny, że wymienia się ostatnio odrębną jednostkę chorobową, zwaną zespółem hipoandrogenno-metabolicznym (ang. „hypoandrogen-metabolic syndrom” – HAM) [29].

Powszechność  zespołu niedoboru testosteronu rośnie wraz z wiekiem mężczyzn, a w ogólnej populacji częstość TDS wynosi 6–12% u mężczyzn po 45. roku życia [12]. Zaskakującym zjawiskiem obserwowanym u otyłych mężczyzn jest współwystępowanie hipogonadyzmu wraz z prawidłowym poziomem hormonu luteotropowego (LH). W normalnych warunkach przy prawidłowo funkcjonującej osi podwzgórzowo-przysadkowej spadek poziomu testosteronu wywołuje wzmożoną sekrecję gonadotropin. Istnieje hipoteza, że nadmiar adipocytokinin, takich jak Il-6,TNF-α hamują wydzielanie hormonu luteotropowego. W cukrzycy obserwuje się  odwrotnie proporcjonalny poziom testosteronu  do stężenia CRP i IL-6 [30].

POChP I STAN PSYCHICZNY

Liczne choroby współistniejące oraz samo POChP nie pozostają bez wpływu na stan psychiczny pacjenta. Ocenia się  częstość występowania depresji na 10–50% przypadków POChP, a ryzyko depresji wzrasta w miarę progresji, kolejnych stadiów choroby [31]. Równie częste są u tych osób zaburzenia lękowe, ponieważ u 30% występują pojedyncze objawy, a u 25% napady lęku panicznego [31].

Przyczyna tych zaburzeń jest złożona. Składają się na nie: duszność, niedotlenienie, pogorszenie sprawności fizycznej, niedokrwistość, predyspozycje genetyczne, działanie steroidów systemowych i czynniki społeczne. Depresyjny obraz chorobowy można po raz kolejny wiązać ze wzrostem markerów systemowego zapalenia, to jest cytokin IL-1-β, IL-6 i TNF-α. Substancje te mają możliwość pobudzania osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej, co skutkuje wzrostem wydzielania ACTH i kortyzolu, jako zjawiska obserwowanego w dużej depresji [13]. Rolę zapalenia systemowego potwierdza również obserwacja, że wpłynie mózgowo-rdzeniowym chorych na ciężka depresję stwierdza się podwyższony poziom cytokin zapalnych  IL-1-β, IL-6 i TNF-α [32].

MOŻLIWOŚĆ TERAPII

Dokładniejsze poznanie istoty przewlekłej obturacyjnej choroby płuc i wielu innych chorób pozapłucnych pozwala dostrzec częściowo wspólny mechanizm, leżący u ich podłoża, którym jest małego stopnia zapalenie systemowe. Wspomniane zależności pozwoliły na przypuszczenie, że leki znane z innych dziedzin medycyny o działaniu plejotropowym mogą korzystnie wpływać również na zespół objawów POChP.

Badania wykazały, że statyny stosowane powszechnie w kardiologii mają korzystny wpływ również na przebieg chorób obturacyjnych, a ich zastosowanie zmniejsza u tych pacjentów częstość hospitalizacji i interwencji ratujących życie, ryzyko zgonu z powodu choroby podstawowej oraz z powodu  grypy i zapalenia płuc [33]. Znany jest mechanizm plejotropowego działania statyn, które wpływają immunomodulujaco na białka z grupy GTP-az (RhoA, Rac-1, Cdc42) i białka  inhibitorowe [33]. RhoA zwiększają w drogach oddechowych fagocytozę komórek apoptotycznych, co doprowadza do szybszego usuwania martwych komórek, uwalniania cząstek przeciwzapalnych, indukcji antyproteaz i zwiększenia produkcji czynników wzrostowych. Wydaje się również możliwe, że pobudzanie przez statyny białek RhoA hamuje proliferację mięśni gładkich oskrzeli, zmniejszając remodeling dróg oddechowych [33].

Również inne substancje mają działanie plejotropowe i działają przeciwzapalnie niezależnie od ich wpływu metabolicznego. Agoniści PPAR-α, czyli
fibraty, blokują geny reakcji zapalnej, prowadząc do zmniejszenia wydzielania IL-6 i cyklooksygenazy oraz fibrynogenu [34]. Aktywatory PPAR-γ, czyli tiazolidynediony (glitazony), mogą zmniejszać aktywność TNF-α i stężenie hsCRP, zwiększając równocześnie syntezę adiponektyny. Do tej grupy leków należy rosyglitazon, o którym wiadomo, że może poprawiać stabilność blaszki miażdżycowej [34].

Inne substancje przeciwzapalne, których wpływ badany jest w odniesieniu do POChP to n-3 wielonienasycone kwasy tłuszczowe. Doniesienia naukowe wskazują na istotną poprawę kliniczną w trakcie suplementacji preparatami kwasów omega-3, manifestującą się wydłużeniem dystansu sześciominutowego marszu, zmniejszeniem duszności w skali Borga, zmniejszeniem desaturacji krwi tętniczej i poprawę masy ciała [35].W badaniach laboratoryjnych stwierdzono spadek w surowicy i plwocinie stężenia leukotrienu B4 oraz zmniejszenie stężenia TNF-α i Il-8 [35]. Wśród leków antykatabolicznych wymienia się również megestrol, stosowany od dawna w leczeniu kacheksji nowotworowej, który zwiększa u chorych masę ciała głównie poprzez wzrost ilości tkanki tłuszczowej oraz poprawia jakość życia [28]. Prowadzone są również badania nad zastosowaniem przeciwciał anty-TNF-α, używanych dotychczas z powodzeniem w reumatologii, ale wydaje się, że niewielkie korzyści kliniczne i istotne skutki uboczne zawiodły pokładane w nich nadzieje [36]. Inne badania skupiają się nad wyborem optymalnej, odpowiednio dobranej składnikowo diety u tych chorych, zawierającej dobową ilość białka 1,5 g/kg m.c., bogatych w tłuszcze z niską zawartością węglowodanów, które wpływają na poprawę wskaźników spirometrycznych  [37].

Istnieją również doniesienia o korzystnym wpływie na przebieg POChP suplementacji antyoksydantów i cząstek przeciwzapalnych, takich jak: acetylocysteina, karbocysteina, polifenole, resveratrol, zielona herbata, ergothioneina i kwercetyna [38]. Inne badania potwierdzają korzystny wpływ pokarmów sojowych, suplementacji kreatyniny, glutaminy i ekstraktu Ginseng [39].

Prawidłowe leczenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc jest możliwe wyłącznie wtedy, kiedy uwzględni się istnienie innych często współistniejących schorzeń. Ciągle odkrywane nowe kierunki działania starych leków plejotropowych i wprowadzanie nowych substancji leczniczych pozwala mieć nadzieję na poprawę jakości i długości życia chorych na POChP.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.     Raport WHO: www.who.int/respiratory/copd/en/.

2.     Kuna P., Pierzchała W., Jankowski M.: Astma i POChP w pytaniach i odpowiedziach. Medycyna Praktyczna 2008: 89.

3.     Buist S.: Jakie są praktyczne implikacje aktualnych danych na temat występowania POChP na świecie? Pol. Arch Med Wewn 2007; 117: 394-395.

4.     Pierzchała W.: Przewlekła obturacyjna choroba płuc. [w:] A. Szczeklik (red.): Choroby wewnętrzne. Medycyna Praktyczna 2005: 522.

5.     Górecka D., Skrzypczyńska E., Bilska A.: Rozpowszechnienie nałogu palenia tytoniu wśród pneumonologów w Polsce. Pneumonol Alergol Pol 2008; 76: 142-147.

6.     Panaszek B.,  Machaj Z.,  Bogacka E.,  Lindner K.: Chronic disease in the elderly: a vital rationale for the revival of internal medicine. Pol Arch Med Wewn 2009; 119: 248-254.

7.     Raport GOLD 2008: www.goldcopd.org.

8.     Towfighi A., Ovbiagele B.: Zespół metaboliczny a udar mózgu. Medycyna po Dyplomie 2009; 18: 63-67.

9.     Niebisz A.: Insulinooporność a prewencja czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Kardioprofil 2008; 6: 501-508.

10.    Ross R.: Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 2: 115-126.

11.    Shlipak M., Fried L., Stehman-Breen C., Siscovick D., Newman A.: Chronic Renal Insufficiency and Cardiovascular Events in Elders: Evaluations Conducted by Cardiovascular Health Study Investigators: www.medscape.com/viewarticle/471333.

12.    Crapo J. (red.): Atlas chorób płuc. Via Medica 2007: 31.

13.    Naruszewicz M.: Czy będziemy stosować statyny u osób z niskim stężeniem LDL-C? Medycyna po Dyplomie 2009; 18: 26-29.

14.    Sikora J., Kwiatkowska R.: Przydatność kliniczna oznaczania stężenia białka C-reaktywnego i prokalcytoniny w diagnostyce i monitorowaniu zespołu uogólnionej odpowiedzi zapalnej. Alergia Astma i Immunologia 2005; 10: 63-68.

15.    Ortolani P., Marzocchi A., Marrozzini C. i wsp.: Predictive value of high sensitivity C-reactive protein in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with percutaneous coronary intervention. European Heart Journal 2008; 29: 1241-1249.

16.    Dubiński A., Zdrojewicz Z.: Rola interleukiny 6 w wystąpieniu i progresji miażdżycy. Pol Merk Lek 2007: 291-294.

17.    Groenewegen K.H., Postma D.S., Hop W.C.J. i wsp.: Increased systemic inflammation is a risk factor for COPD exacerbations. Chest 2008; 133: 350-357.

18.    Stolz D., Breidthard T., Christ-Crain M. i wsp.: Use of B-typ natriuretic peptide in the risk stratification of acute exacerbations of COPD. Chest 2008; 133: 1088-1094.

19.    Brekke P.H., Omland T., Holmedal S.H. i wsp.: Troponin T elevation and long term mortality after chronic obstructive pulmonary disease exacerbation. Eur Respir J 2008; 31: 563-570.

20.    Anderson J.L., Carlquist J.F., Muhlestein J.B. i wsp.: Evaluation of C-reactiv protein, an inflammatory marker, and infectious serology as a risk factor for coronary artery disease and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 35-41.

21.    Diederen B.M.W., van der Valk P.D.L.P.M., Kluytmans J.A.W.J. i wsp.: The role of atypical respiratory pathogens in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007; 30: 240-244.

22.    Chrobak-Górna K., Małecka I.: Grypa – aspekty kliniczne i problem zdrowia publicznego. Medycyna po Dyplomie 2009; 18: 83-87.

23.    Doboszyńska A.: Szczepienia u dorosłych. Medycyna po Dyplomie 2009; 18: 20-24.

24.    Sethi S., Murphy T.: Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 2355-2365.

25.    Biskobing D.: COPD and osteoporosis. Chest 2002; 121: 609-620.

26.    Batura-Gabryel H.: Zmiany ogólnoustrojowe u chorych na przewlekła obturacyjną chorobę  płuc. Pneumonol Alergol Pol 2009; 77: 180-185.

27.    Kuźniar-Kamińska B., Batura-Gabryel H., Brajer B., Kamiński J.: Analiza zaburzeń odżywiania u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Pneumonol Alergol Pol 2008; 76: 327-333.

28.    Chwist-Nowak A., Rozentryt P., Chwist J., Jarząb J.: Przewlekła obturacyjna choroba płuc a kacheksja. Wiadom Lek 2006: 1-2.

29.    Rabijewski M.: Znaczenie testosteronu u pacjentów z chorobami układu krążenia. Kardiologia po Dyplomie 2009; 2: 13-28.

30.    Hugh Jones T.: Testosterone association with erectile dysfunction, diabetes, and the metabolic syndrome. European Urology Supplements 2007: 847-857.

31.    Jaracz J.: Depresja i lęk w przewlekłych chorobach płuc. Przew Lek 2007; 1: 139-141.

32.    Levine J. Barak Y., Chengappa K.N.R., Rapoport A., Rebey M., Barak V.: Cerebrospinal cytokine levels in patients with acute depression. Neuropsychobiology 1999; 40: 171-176.

33.    Panek M., Kuna P.: Terapeutyczne i profilaktyczne aspekty działania statyn u pacjentów z chorobami obturacyjnymi. Terapia 2009: 133-135.

34.    Mays M., Dujovne C.: Plejotropowe działanie statyn w leczeniu zaburzeń lipidowych. Medycyna po Dyplomie 2009; 18: 43-51.

35.    Matsujama W., Mitsuyama H., Watanabe M. i wsp.: Effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids on inflammatory markers in COPD. Chest 2005; 128: 3817-3827.

36.    Barnes P.: Unexpected Failure of Anti–Tumor Necrosis Factor Therapy in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2007; 175: 866-867.

37.    Kelly Y., Sacker A., Marmot M.: Nutrition and respiratory health in adults: finding from the health survey for Scotland. Eur Respir J 2003; 21: 664-671.

38.    Rahman I.: Antioxidant therapeutic advances in COPD. Ther Adv Respir Dis 2008; 2: 351-374.

39.    Gross D., Shenkman Z., Bleiberg B., Dayan M., Gittelson M., Efrat R.: Ginseng improves pulmonary functions and exercise capacity in patients with COPD. Monaldi Arch Chest Dis 2002; 57: 242-246.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Tomasz Kiełek
Zespół Szpitali Pulmonologiczno-Reumatologicznych
46-082  Kup
ul. Szpitalna  9/12
tel.: 604 160 625
e-mail: tkiel@interia.pl

Pracę nadesłano: 10.02.2010 r.
Przyjęto do druku: 05.03.2010 r.