WPROWADZENIE

Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate, ang. „cystic fibrosis” – CF) jest najczęściej występującą u ludzi, ogólnoustrojową chorobą genetyczną. Spowodowana jest mutacją genu kodującego białko CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator), odpowiedzialne za przezbłonowy transport jonów chlorkowych (Cl) i sodowych (Na). Skutkiem mutacji jest produkcja nadmiernie lepkiego śluzu przez gruczoły zewnątrzwydzielnicze, prowadząca do przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej i niewydolności egzokrynowej trzustki. Za jakość i długość życia pacjenta z mukowiscydozą odpowiedzialne są głównie zmiany w układzie oddechowym. Współczesne metody terapeutyczne umożliwiają u 40% pacjentów osiągnięcie wieku dorosłego [1, 2].

Mukowiscydozę dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny. Przyczyną jest mutacja genu kodującego białko CFTR, znajdującego się na długim ramieniu chromosomu 7. Znanych jest ponad 1400 mutacji genu CFTR, z których najczęstszą jest mutacja delta F508, powodująca brak fenyloalaniny w pozycji 508 łańcucha aminokwasów. Częstość tej mutacji osiąga w Polsce 59%. Odsetek mukowiscydozy w populacji światowej zależny jest od rasy wahając się od 1:2 000 u noworodków rasy białej do 1:90 000 u dzieci pochodzenia azjatyckiego. W badaniach polskich częstość występowania CF określono na 1:2 300 [1–3].

Mutacja genu CFTR powoduje zmniejszenie sekrecji jonów chlorkowych Cl-  oraz nadmierną absorpcję jonów sodowych Na+ i wody do komórek. Prowadzi to do zagęszczenia wydzieliny śluzowej, zaburzając czynność gruczołów wydzielania zewnętrznego w układzie oddechowym i pokarmowym. Zaburzenia dotyczą także gruczołów potowych i układu rozrodczego [4, 5].

Jednym z głównych problemów klinicznych pacjenta z CF jest kolonizacja drzewa oskrzelowego Pseudomonas aeruginosa doprowadzająca do postępującej degradacji drzewa oskrzelowego i tkanki płucnej. Istotne znaczenie ma więc eradykacja tego patogenu [3, 6, 7].

UKŁAD ODDECHOWY W MUKOWISCYDOZIE

Objawy ze strony układu oddechowego pojawiają się już we wczesnym dzieciństwie u połowy pacjentów z CF. Najbardziej charakterystycznym objawem jest przewlekły, napadowy kaszel, zmieniający się stopniowo od suchego do wilgotnego z odkrztuszaniem obfitej wydzieliny. Nasilająca się obturacja oskrzeli prowadzi do wystąpienia objawów duszności.

Objawy zakażenia dróg oddechowych u chorych z CF związane są początkowo z infekcjami Staphylococcus aureus i Hemophilus influenzae. Kolejnym patogenem, charakterystycznym dla mukowiscydozy jest pałeczka ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa), a zwłaszcza jej typ śluzowy. Pogorszenie stanu pacjenta z CF może być związane z zakażeniem wywołanym przez Burkholderia cepacia.

Zapaleniom oskrzeli i płuc towarzyszą zaburzenia ze strony górnych dróg oddechowych. U pacjentów z mukowiscydozą stwierdza się polipy nosa oraz przewlekłe lub nawracające zapalenia zatok obocznych nosa.

W badaniu obrazowym układu oddechowego typowe zmiany obejmują postępujące rozdęcie płuc i tworzenie się pęcherzy rozedmowych, nawracającą niedodmę, nacieki zapalne i pojawienie się wykładników rozstrzeni oskrzeli.

Pogorszenie rokowania związane jest z częstością i stopniem ciężkości zaostrzeń przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej [3–6].

ERADYKACJA ZAKAŻENIA BAKTERYJNEGO W MUKOWISCYDOZIE

Antybiotykoterapia stanowi podstawę leczenia zaostrzeń przewlekłego zapalenia układu oddechowego. Dobór antybiotyków powinien uwzględniać wyniki badania bakteriologicznego. Antybiotyki stosuje w dawkach ponadprzeciętnych odpowiednio długo (14–21dni). W zakażeniach gronkowcem stosujemy m.in. penicyliny penicylinazoporne (np. kloksacylina) i cefalosporyny. Ambulatoryjnie często stosuje się amoksycylinę z kwasem klawulanowym w odpowiednio zwiększonej dawce (do 150 mg/kg mc/dobę). Przy zakażeniu pałeczką ropy błękitnej podaje się fluorochinolony, aminoglikozydy (tobramycyna, gentamycyna – 7,5–20 mg/kg mc/dobę) oraz połączenie cefalosporyn z monobaktamami.

U pacjentów z kolonizacją Pseudomonas aeruginosa konieczna jest długoterminowa antybiotykoterapia. Jej celem jest poprawienie stanu klinicznego i zmniejszenie ilości bakterii w drogach oddechowych. Jednak zwłaszcza przy szczepach śluzowych całkowita eradykacja Pseudomonas aeruginosa jest praktycznie niemożliwa [1, 2, 4, 5, 6].

ANALIZA BADAŃ KLINICZNYCH

W opracowaniu przeanalizowano głównie prace zebrane w bazie The Cochrane Library 2008, Issue 1.

Problem eradykacji Pseudomonas aeruginosa w CF u dzieci podjęto ze względu na to, że jest to patogen najczęściej wywołujący przewlekłe zakażenia układu oddechowego (poza okresem niemowlęcym) i raz nabyty wydaje się być stałym patogenem u większości pacjentów (Fitzsimmons 1996).

Definicja przewlekłego zakażenia Pseudomonas aeruginosa dolnych dróg oddechowych w prezentowanym opracowaniu to:

– obecność Pseudomonas aeruginosa w 2 lub więcej posiewach w czasie 6 miesięcy lub krótszym okresie, jeśli towarzyszy temu wzrost poziomu przeciwciał anty PA (Brett 1992; Høiby 1974),

– lub obecność wyhodowań Pseudomonas aeruginosa w ponad 50% próbek pobieranych co miesiąc (Lee 2003) [7–12].

W ocenianej metaanalizie postawiono następujące pytania:

Czy antybiotyki stosowane przeciwko Pseudomonas aeruginosa podane w chwili pierwszego wyhodowania:

- zmniejszają śmiertelność,

- poprawiają QOL,

- poprawiają stan odżywienia,

- zmniejszają częstość hospitalizacji,

- zmniejszają użycie antybiotyków?

Czy antybiotyki:

- zapobiegają lub opóźniają początek przewlekłego zakażenia dolnych dróg oddechowych przez Pseudomonas aeruginosa,

- zwiększają częstość wyhodowań innych drobnoustrojów z dolnych dróg oddechowych,

- są związane z występowaniem EN, które mają znaczenie dla chorych na CF lub mają długotrwałe następstwa?

OCENA KOŃCOWA ANALIZOWANYCH BADAŃ

1. Brak przekonywujących badań uzasadniających konieczność przewlekłego leczenia bezobjawowego nosicielstwa Pseudomonas aeruginosa.

2. Konieczność wczesnej profilaktyki (szczepienia?) u chorych CF nie zakażonych Pseudomonas areuginosa.

3. Konieczność tworzenia grup dyspanseryjnych CF.

4. Brak danych w cytowanych pracach o stosowaniu równoległym innych metod  terapeutycznych.

5. Stworzenie grupy kontrolnej w wieku z pacjentów z p-wskazaniami do określonej antybiotykoterapii.

6. Niejasne w analizowanych badaniach kryteria oceny poprawy stanu klinicznego.

Szczegółowa analiza ocenianych badań pozwoliła na wyciągnięcie następujących wniosków:

1. W pracy Hoiby N. i wsp. wykazano, że wczesna agresywna eradykacja  zakażeń przed wytworzeniem form śluzowych jest skuteczna klinicznie przez  zmniejszenie częstości infekcji i obniża koszty leczenia [7].

2. W przeglądzie Cochrane’a (2008) „Oral anti-pseudomonal antibiotic for cystic Fibrosis” nie wykazano przewagi doustnej monoterapii ciprofloksacyną  nad terapią złożoną (doustna ciprofloksacyna + wziewna amikacyna) i to zarówno w okresie zaostrzeń, jak i w leczeniu przewlekłym [10].

3. W przeglądzie Cochrane’a „Macrolide antibiotics for cystic fibrosis’’ wykazano niewielką, ale statystycznie znamienną poprawę funkcji płuc FEV1 podczas 6-miesięcznego leczenia azytromycyną [12].

Na zakończenie przeanalizowano zalecenia amerykańskiej The Pulmonary Therapies Committee (przy Cystic Fibrosis Foundation), opracowane zgodnie z zasadami EBM i opublikowane w listopadzie 2007 w 15. wydaniu „American Journal of Respiratory & Critical Medicine”, dostępne także na stronie Medscape (www.medscape.com/viewarticle/565955), a przetłumaczone i przytoczone poniżej [13]:

• Wziewne antybiotyki są zalecane przy pierwotnych i przewlekłych zakażeniach Pseudomonas aeruginosa.

• Wziewne podanie tobramycyny jest szczególnie zalecane celem poprawy funkcji płuc i redukcji zaostrzeń u pacjentów od 6 roku życia z umiarkowaną lub ciężką CF z potwierdzonym zakażeniem oraz rozważone w postaci łagodnej z dodatnimi posiewami bakteriologicznymi.

• Brak wystarczających dowodów dla zalecenia długotrwałej wziewnej antybiotykoterapii m.in. kolistyną, gentamycyną i ceftazidimem celem polepszenia funkcji płuc i zapobieżenia zaostrzeniom.

• Rekombinowana ludzka dezoksyrybonukleaza jest rekomendowana w przypadkach umiarkowanej i ciężkiej CF, a także w łagodnej lub asymptomatycznej postaci choroby celem poprawy funkcji płuc i redukcji zaostrzeń.

• Inhalacje z hipertonicznej soli (NaCl) są zalecane celem nawilżenia śluzówki dróg oddechowych i poprawy klirensu rzęskowego.

• Przewlekła aerozoloterapia hipertonicznym roztworem NaCl jest wskazana u pacjentów powyżej 6. roku życia celem poprawy funkcji płuc i redukcji zaostrzeń.

• U pacjentów z CF skojarzoną z astmą lub alergiczną aspergiliozą oskrzelowo-płucną dla uzyskania poprawy funkcji płuc i redukcji zaostrzeń zaleca się zastosowanie doustnych bądź wziewnych glikokortykosteroidów.

• Brak wystarczających dowodów dla zastosowania doustnych lub wziewnych glikokortykosteroidów celem poprawy funkcji płuc u dorosłych pacjentów z CF.

• Przy obniżeniu FEV1 <60% wartości należnej zaleca się u pacjentów od 6 roku życia przewlekłe stosowanie ibuprofenu celem spowolnienia procesu destrukcji czynności płuc.

• Brak wystarczających danych dotyczących korzystnego wpływu leków przeciwleukotrienowych na poprawę funkcji płuc.

• Brak wystarczających dowodów dla zastosowania kromonów celem poprawy funkcji płuc i redukcji zaostrzeń.

• Wskazana jest długotrwała terapia azytromycyną u pacjentów z utrzymującą się obecnością Pseudomonas aeruginosa w drogach oddechowych.

• Zaleca się rutynowe zastosowanie antybiotyków przeciw S. aureus celem poprawy funkcji płuc i redukcji zaostrzeń.

• Wskazane jest długotrwałe stosowanie inhalacyjnych agonistów receptora β2-adrenergicznego dla poprawy czynności płuc.

• Brak wystarczających dowodów dla standardowego zastosowania długo działających leków antycholinergicznych celem poprawy czynności płuc.

• Brak dowodów za lub przeciw użyciu doustnie lub wziewnie N-acetylocysteiny dla poprawy funkcji płuc.

PODSUMOWANIE

Biorąc pod uwagę wszystkie przytoczone opracowania oraz najnowsze rekomendacje Amerykańskiego Towarzystwa ds. Mukowiscydozy (listopad 2007) [13], należałoby zaproponować Polskiemu Towarzystwu Mukowiscydozy opracowanie zaktualizowanego programu leczenia i weryfikacji refundacji aktualnie stosowanych leków.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Merck Manual. Podręczniki diagnostyki i terapii. Wyd. III polskie, Urban & Partner; Wrocław 2008: 2962-2968.

2.    Witt M., Pogorzelski A., Bal J. i wsp.: Częstość występowania mutacji oraz genotypów genu CFTR u dorosłych chorych na mukowiscydozę w Polsce. Pnemonol Alergol Pol 1999; 67 (3-4); 137-141.

3.    Popielarz M.: Mukowiscydoza. Klinika Pediatryczna 2008; 16 (5): 5104-5107.

4.    Zasady rozpoznawania i leczenia mukowiscydozy. Stanowisko Polskiej grupy Roboczej Mukowiscydozy. Standardy Medyczne 2000; 2 (5): 16-27.

5.    Popiel A.: Mukowiscydoza wieku rozwojowego. Przewodnik Lekarza 2001; 6 (30): 95-102.

6.    Goździk J., Cofta S.: Mukowiscydoza a infekcje. Przewodnik Lekarza 2007; supl. 1: 89-92.

7.    Hoiby N., Frederiksen B., Pressler T.: Eradication of early Pseudomonas aeruginosa infection. Journal of Cystic Fibrosis 2005; 4: 49-54.

8.    Flume P.A.: Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines: Chronic Medications for Maintenance of Lung Health. Am J Respir Crit Med 2007; Vol. 176: 957-969.

9.    Wood D.M., Smyth A.R.: Antybiotic strategies for eradicating Pseudomonas aeruginosa in people with cystic fibrosis. Review. The Cochrane Library 2008, Issue 1.

10.    Remmington T., Jahnke N., Harkense C.: Oral anti-pseudomonal antibiotic for cystic fibrosis. Review. The Cochrane Library 2008, Issue 1.

11.    Ryan G., Mukhopadhyay S., Singh M.: Nebulised anti-pseudomonal antibiotics for cystic fobrosis. Review. The Cochrane Library 2008, Issue 1.

12.    Southern K.W., Baker P.M., Solis A.: Macrolide antibiotics for cystic fibrosis. The Cochrane Library 2008, Issue 1.

13.    Barclay L.: Guidelines issued for cystic fibrosis. 2008; www.medscape.com/viewarticle/565955.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Marek Popielarz
60-375 Poznań, ul Szronowa 24/6
e-mail: mpopielarz@wp.pl

Pracę nadesłano: 19.01.2009 r.
Przyjęto do druku: 26.02.2009 r.