WSTĘP

W 1951 roku Jacob Churg i Lotte Strauss opublikowali opis 13 przypadków choroby charakteryzującej się martwiczym eozynofilowym zapaleniem naczyń z powstawaniem ziarniniaków zewnątrznaczyniowych i w ścianach naczyń. Zmiany chorobowe obejmowały liczne narządy, ale zawsze w swym obrazie choroba zawierała astmę oskrzelową. Autorzy ustalili główne kryteria rozpoznania nowej choroby: astma, tkankowa eozynofilia, zapalenie naczyń, ziarniniaki pozanaczyniowe, martwica włóknista tkanki łącznej. Opisaną jednostkę chorobową nazwano zespołem Churg-Strauss (Ch-S) [1].

Badania epidemiologiczne ustaliły częstość występowania zespołu Ch-S na 2,4–6,8 przypadków na 1 milion w zdrowej populacji. Autorzy tych opracowań przyznają, że wartości te mogą być niedoszacowane ze względu na trudności diagnostyczne [2, 3]. W populacji chorych na astmę częstość występowania zespołu Ch-S wzrasta do 64,4/1 000 000 [2]. Objawy choroby pojawiają się w wieku 20–40 lat, nieco częściej u mężczyzn.

Obecnie do rozpoznania zespołu Ch-S stosuje się bardziej liberalne kryteria opracowane przez American College of Rheumatology: astma, eozynofilia we krwi obwodowej >10 %, mononeuropatia lub polineuropatia, zmiany w zatokach przynosowych, nacieki w płucach i zewnątrznaczyniowe nacieki eozynofilowe w bioptatach tkankowych [4]. Etiologia choroby nie jest w pełni poznana, jednak obraz kliniczny i podobieństwo do guzkowego zapalenia tętnic sugerują proces autoimmunologiczny, obejmujący leukocyty, szczególnie eozynofile, komórki nabłonka naczyniowego i limfocyty [5].

Ponieważ główną manifestacją narządową choroby jest astma oskrzelowa, stałe leczenie powinno zawierać inhalacyjne kortykosteroidy i długo działające β2-mimetyki oraz systemowe kortykosteroidy (SKS). Większość chorych z zespołem Ch-S doskonale reaguje na SKS, co pozwala na ustalenie minimalnej dawki kontrolującej chorobę. W okresie zaostrzeń konieczne jest zwiększenie dawki, przeciętnie do 1 mg/kg masy ciała prednizonu dziennie. Ciężkie zaostrzenia, wymagające hospitalizacji są wskazaniem do podawania prednizonu w pulsach w dawce 1 g dziennie przez 3 dni [6]. W przypadku braku pełnej kontroli lub w celu ograniczenia powikłań dodaje się do leczenia cyklofosfamid w dawkach 2 mg/kg masy ciała dziennie doustnie lub dożylnie w dawce 0,6 g/m2 powierzchni ciała. Przewlekłe leczenie cyklofosfamidem niesie ze sobą ryzyko wystąpienia licznych działań ubocznych, stąd próby zastąpienia tego leku innymi preparatami immunosupresyjnymi, głównie azatiopryną lub mykofenolatem mofetilu [7]. W ciężkich przypadkach zespołu Ch-S, kiedy nie uzyskuje się remisji przy zastosowaniu w/w leków, można zastosować leki blokujące aktywność TNF, takie jak infiximab lub atanercept [8].

W przewlekłym leczeniu nie ma obecnie alternatywy dla systemowej steroidoterapii, pozostaje jedynie profilaktyka zaostrzeń, leczenie najniższą dawką kontrolującą chorobę oraz wczesne leczenie powikłań (głównie osteoporozy).

W opublikowanej w 2003 r pracy Simona i wsp. wykazano bardzo korzystne działanie interferonu-α (IFN-α) w leczeniu ciężkiej, kortykosteroidoopornej astmy oskrzelowej [8]. Badanie przeprowadzono w grupie 10 pacjentów leczonych (oprócz pełnego leczenia inhalacyjnego) dużymi dawkami SKS (dzienna dawka prednizonu 30 do 150 mg). Autorzy obserwowali spektakularny efekt terapii objawiający się istotną statystycznie poprawą parametrów spirometrycznych oraz zmniejszeniem dawek prednizonu. W badanej grupie znalazło się 3 pacjentów z zespołem Ch-S, którzy szczególnie korzystnie odpowiedzieli na terapię IFN-α. Podobny korzystny wpływ leczenia interferonem-α zespołu hipereozynofilowego, kortykosteroidoopornej astmy oraz zespołu Ch-S obserwowali także inni autorzy [10–12].

OPIS PRZYPADKU

Do badania włączono 2 pacjentów z zespołem Churg-Strauss, będących pod stałą kontrolą Kliniki Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Alergologii Akademii Medycznej we Wrocławiu. Ogólną charakterystykę badanych pacjentów przedstawia tabela I. Pacjent 1 prezentował od wielu lat liczne składowe zespołu Ch-S: astma oskrzelowa ciężka, przewlekłe zapalenie zatok przynosowych, nadciśnienie tętnicze, kłębkowe zapalenie nerek, niedowład nerwu strzałkowego, zmiany martwicze skóry stóp. U pacjenta 2 stwierdzono: astmę oskrzelową ciężką, przewlekłe zapalenie zatok przynosowych, polipowatość nosa, nadciśnienie tętnicze, zmiany martwicze skóry podudzi.

Obaj pacjenci, od momentu rozpoznania zespołu Ch-S byli leczeni przewlekle prednizonem, w obu przypadkach w dawce nie mniejszej niż 15 mg dziennie. Pacjent 2 w pierwszym roku choroby był także leczony cyklofosfamidem. W obu przypadkach w leczeniu stosowano długo działający β2-mimetyk, inhalacyjny kortykosteroid w dużej dawce oraz ksantyny. Przed rozpoczęciem badania wykluczono przyczyny wpływające negatywne na przebieg astmy (nieregularne leczenie, palenie tytoniu, inne choroby układu oddechowego, stosowanie leków pogarszających przebieg astmy).  Badanie uzyskało zgodę Komisji Bioetyki przy AM we Wrocławiu.

Początek badania stanowił 10-dniowy pobyt szpitalny. Okres wstępnej obserwacji trwał 7 dni. W pierwszym dniu przeprowadzono badanie lekarskie, badanie spirometryczne wraz z próbą rozkurczową po 400 µg salbutamolu, oznaczenie pojemności dyfuzji płuc dla tlenku węgla, pobrano krew celem wykonania badań morfotycznych, oznaczenia stężenia enzymów wątrobowych, oznaczenia markerów przebytego wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, oznaczenia miana przeciwciał przeciwjądrowych i przeciw cytoplazmie neutrofilów oraz eozynofilii bezwzględnej.

Przez 7 dni okresu wstępnej obserwacji u chorych zastosowano następujące leczenie astmy: salmeterol 2 razy 100 μg, flutikazon 2 razy 1000 μg, teofilina 2 razy 300 mg p.o., salbutamol 100 μg w razie potrzeby, metyloprednizolon 2 razy 40 mg i.v. Pozostałe leki (hipotensyjne, przeciwrzodowe, przeciw osteoporozie) były stosowane zgodnie ze wcześniejszymi ustaleniami. Wykonana została bronchoskopia z pobraniem wycinków do badania histo-patologicznego. Pobrane wycinki barwiono na obecność  eozynofilów. Od pierwszego dnia badania pacjenci wypełniali kartę obserwacji, zawierającą następujące parametry:

• wartość porannego i wieczornego przepływu wydechowego (PEF) – najlepszy z 3 pomiarów przed zażyciem leków,

• ilość wdechów salbutamolu w ciągu doby,

• punktowa ocena objawów astmy w nocy (0 – bez dolegliwości, sen przez całą noc, 1 – dobry sen, rano lekka duszność, 2 – konieczność użycia salbutamolu 1 raz w ciągu nocy, 3 – konieczność użycia salbutamolu więcej niż 1 raz w ciągu nocy, 4 – noc nieprzespana, dodatkowa tabletka prednizonu),

• punktowa ocena objawów astmy w ciągu dnia (0 – samopoczucie bardzo dobre, bez dolegliwości, 1 – 1 incydent duszności lub kaszlu ustępujący po 1 wdechu salbutamolu, 2 – więcej niż 1 incydent duszności lub kaszlu, ustępujący po salbutamolu, ale nie zakłócający codziennych czynności, 3 – duszność przez większą część dnia zakłócająca codzienne czynności, 4 – silna duszność, konieczność zażycia dodatkowej tabletki prednizonu).

W siódmym dniu pobytu szpitalnego pacjenci otrzymywali 1 dawkę interferonu-α (IFN-α). W tym dniu (wizyta 2) wykonano ponownie: spirometrię wraz z próbą rozkurczową, oznaczenie pojemności dyfuzji dla tlenku węgla, pobrano krew celem wykonania badań morfotycznych, oznaczenia stężenia enzymów wątrobowych oraz eozynofilii bezwzględnej. Do dotychczasowego leczenia dodany został IFN-α w dawce 3x106 IU s.c. podawany 3 razy w tygodniu przez 14 tygodni (Roferon A, Roche). Pacjenci zostali poinformowani o sposobie podawania leku w warunkach domowych oraz o możliwych działaniach ubocznych.

Kolejna dawka IFN-α została podana dziesiątego dnia pobytu szpitalnego, ponownie wykonywano spirometrię i pobierano krew do badań morfotycznych i biochemicznych, po czym pacjenci byli wypisywani do domu, z zaleceniem stosowania prednizonu w dawce 40 mg dziennie oraz pozostałych leków w dotychczasowych dawkach (wizyta 3). Pacjenci prowadzili dalej kartę obserwacji poszerzoną o pytania dotyczące dawki dobowej prednizonu, podawania interferonu-α oraz działań niepożądanych. Po dwóch tygodniach leczenia
w trybie ambulatoryjnym (wizyta 4) wykonywano u chorych spirometrię, pobierano krew celem wykonania badań morfotycznych, oznaczenia stężenia enzymów wątrobowych oraz eozynofilii bezwzględnej, oceniano działania niepożądane.

Kolejne wizyty następowały co dwa tygodnie.
W trakcie każdej wizyty, począwszy od wizyty 4, na podstawie pomiarów spirometrycznych, zapisów z karty obserwacji pacjenta oraz badania klinicznego, podejmowano próbę redukcji dawki dobowej prednizonu o 5 mg.

Kryteria redukcji były następujące:

1. FEV1 równa wartości FEV1 z wizyty 2.

2. Średnie wartości PEF z ostatnich 14 dni (najlepszy wynik z porannych i wieczornych pomiarów) nie niższe niż średnia z 7 dni obserwacji pomiędzy wizytami 1 i 2.

3. W ciągu 14 dni poprzedzających wizytę pacjent nie miał zaostrzenia astmy wymagającego zwiększenia dawki prednizonu.

Jeżeli po 2 tygodniach nastąpiło pogorszenie jednego z wymienionych wyżej parametrów, to przywracano poprzednią dawkę prednizonu. Przez cały okres badania utrzymano stałe daw­ki salmeterolu, flutikazonu i teofiliny. Co 28 dni pobierano krew celem wykonania badań mor­fotycznych, oznaczenia stężenia enzymów wą­trobowych oraz eozynofilii bezwzględnej. Po 16 tygodniach leczenia IFN-α wykonano ponownie spirometrię wraz z próbą rozkurczową, bronchoskopię z pobraniem wy­cinków do badania hist-pat, oznacze­nie pojemności dyfuzji płuc dla tlenku węgla.

W dalszym leczeniu utrzymano dawkę prednizonu z ostatniego dnia leczenia IFN-α. Dwie kolejne wizyty odbyły się w odstępach 2-tygodniowych. Przeprowadzono badanie fizyczne, badanie spirometryczne i oznacze­nie eozynofilii bezwzględnej, analizowano zapisy z kart obserwacji.

W tabelach przedstawiono wyniki badania obejmujące 10-dniowy okres wstępnej obserwacji, 16-tygodniowy okres leczenia IFN-α i 4-tygodniowy okres obserwacji po odstawieniu IFN-α.

W obu przypadkach po włączeniu do leczenia metyloprednizolonu w dawce 80 mg i.v. dziennie uzyskano poprawę stanu klinicznego, wzrost FEV1, redukcję pojemności zalegającej i wzrost pojemności dyfuzji płuc dla tlenku węgla (tab. II, III, VII). Jednocześnie w bioptatach pobranych z dolnych dróg oddechowych u obu chorych stwierdzono obecność licznych eozynofilów.

Włączenie IFN-α spowodowało u obu chorych gwałtowną poprawę w pierwszych tygodniach leczenia objawiającą się szybkim zmniejszeniem eozynofilii bezwzględnej, poprawą FEV1 i pomiarów domowych PEF, co umożliwiło systematyczną redukcję dziennej dawki prednizonu (tab. IV, V, VI). W kolejnych tygodniach leczenia przebieg kliniczny choroby uległ stabilizacji, w trakcie kolejnych wizyt pacjenci często nie spełniali kryteriów redukcji dawki prednizonu, w niektórych przypadkach dawka ulegała zwiększeniu. W obu przypadkach po zakończeniu leczenia IFN-α (wizyta 11) uzyskano wartości FEV1 wyższe niż w trakcie wizyty 1, odpowiednio 1,96 l i 1,44 l u pacjenta 1 i 3,03 l i 3,72 l u pacjenta 2 przy jednocześnie mniejszej dziennej dawce prednizonu. U pacjenta 1, z wieloletnim przebiegiem choroby, u którego od lat, pomimo leczenia, obserwowano postępujący spadek wydolności płuc, zastosowanie IFN-α zmniejszyło RV i FRC oraz zdecydowanie zwiększyło zdolność dyfuzyjną płuc dla CO (tab. VII).

U obu pacjentów w badaniu bronchoskopowym w 1 tygodniu obserwacji stwierdzono zmienioną zapalnie błonę śluzową drzewa oskrzelowego a w wycinkach obecność licznych eozynofilów. Bronchoskopia wykonana po leczeniu IFN-α u obu chorych wykazała niewielkie przekrwienie błony śluzowej oskrzeli i obecność pojedynczych eozynofilów w wycinkach. W trakcie badania nie obserwowano u chorych istotnych zmian w morfologii krwi obwodowej i stężeniach enzymów wątrobowych w surowicy. Objawy uboczne: gorączka, bóle mięśniowe, bóle głowy i dreszcze występowały przez kilkanaście godzin po podaniu IFN-α i  nie powodowały istotnych zaburzeń
w codziennej aktywności.

OMÓWIENIE

1. Leczenie IFN-α chorych z zespołem Churg-Strauss spowodowało szybką poprawę stanu chorych, objawiającą się wzrostem FEV1, zmniejszeniem eozynofilii bezwzględnej i redukcją dawki prednizonu.

2. W trakcie leczenia obserwowano niewielkie objawy uboczne typowe dla IFN-α.

3. Dodanie do leczenia IFN-α nie powoduje pełnej kontroli choroby, wymagane jest szczegółowe monitorowanie stanu chorych celem ustalenia optymalnej dawki prednizonu.

Etiologia choroby nie jest w pełni poznana, jednak obraz kliniczny i podobieństwo do guzkowego zapalenia tętnic sugerują proces autoimmunologiczny, obejmujący leukocyty, szczególnie eozynofile, komórki nabłonka naczyniowego i limfocyty [14].

Istnieją przypuszczenia, że kaskada stanu zapalnego może być wywołana przez różne czynniki: szczepienie, immunoterapię swoistą lub infekcje u osoby podatnej. Obserwuje się osłabienie apoptozy limfocytów i eozynofilów mediowanej przez ligand CD95 połączonej z oligoklonalnym rozplemem limfocytów T [15].

Jednocześnie wzrasta stężenie markerów aktywności eozynofilów – eozynofilowego białka kationowego (ECP), eozynofilowego głównego białka zasadowego (MBP), mieloperoksydazy eozynofilowej oraz wzrasta stężenie rozpuszczalnego receptora dla IL-2 (marker aktywności limfocytów T). W około 60% przypadków stwierdza się u chorych na zespół Ch-S obecność przeciwciał przeciw cytoplazmie neutrofilów (ANCA), których wzrost jest odpowiedzialny za aktywację limfocytów i ich degranulację [16].

W badaniu Simona i wsp. w trakcie leczenia IFN-α zaobserwowano u chorych spadek liczby leukocytów, wzrost liczby limfocytów CD4+, wydzielających profil cytokin typowy dla subpopulacji Th1 oraz wzrost ekspresji IL-10 w jednojądrzastych komórkach krwi oraz IFN-γ, cytokiny mającej antagonistyczny wpływ na produkcję IL-4 i IL-5. W badanej grupie obserwowano także spadek odsetka i bezwzględnej liczby eozynofilów, co jest szczególnie korzystne u chorych z zespołem Churg-Strauss.

Podobne zjawiska zaobserwowano u obu badanych pacjentów. Dodanie do leczenia IFN-α spowodowało szybką poprawę stanu klinicznego z towarzyszącym bardzo silnym spadkiem eozynofilii bezwzględnej, co umożliwiło systematyczną redukcję dawki prednizonu. W trakcie 16-tygodniowego leczenia nie uzyskano u obu chorych remisji pozwalającej na zupełne odstawienie prednizonu. Gwałtowna poprawa w początkowym okresie leczenia IFN-α może być przesłanką do zupełnego odstawiania systemowych kortykosteroidów. Jest to postępowanie niebezpieczne dla chorych z zespołem Ch-S, u których stosowanie SKS jest podstawą leczenia, a IFN-α powinien być dodany celem minimalizacji objawów ubocznych steroidoterapii. U obu badanych pacjentów typowe objawy uboczne IFN-α były niewielkie i w obu przypadkach pacjenci określili terapię jako skuteczną i dobrze tolerowaną.
   
..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Churg J., Strauss L.: Allergic granulomatosis, allergic angiitis and periarteritis nodosa. Am J Pathol 1951; 27: 277-301.

2.    Martin R.M., Wilton L.V., Mann R.D.: Prevalence of Churg-Strauss syndrome, vasculitis, eosinophilia and associated conditions: retrospective analysis of 58 prescription-event monitoring cohort studies. Pharmacoepidemiol Drug Safety 1999; 8: 179-189.

3.    Watts R.A., Lane S.E., Bentham G., Scott D.G.: Epidemiology of systemic vasculitis: a ten-year study in the United Kingdom. Arthritis Rheum 2000; 43: 414-419.

4.    Masi A.T., Hunder G.G, Lie J.T. i wsp.: The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum 1990; 33: 1094-1100.

5.    Harper L., Savage C.O.: Pathogenesis of ANCA-associated systemic vasculitis. J Pathol 2000; 190: 349-359.

6.    Lanham J.G.: Churg-Strauss syndrome. Br J Hosp Med 1992; 47: 667-673.

7.    Conron M., Beynon L.: Churg-Strauss syndrome. Thorax 2000; 55: 870-877.

8.    Hellmich B., Gross W.L.: Recent progress in pharmacotherapy of Churg-Strauss syndrome. Expert Opin Pharmacotherapy 2004; 5: 25-35.

9.    Simon H.-U., Seelbach H., Ehman R., Schmitz M.: Clinical and immunological effects of low-dose
IFN-α treatment in patients with corticosteroid-resistant asthma. Allergy 2003; 58: 1250-1255.

10.    Butterfield J.H., Gleich G.J.: Response of six patients with idiopathic hypereosinophilic syndrome to interferon alfa. J Allegy Clin Immunol 1994; 94: 1318-1326.

11.    Tatsis E., Schnabel A., Gross W.L.: Interferon-alpha treatment of four patients with Churg-Strauss syndrome. Ann Inter Med 1998; 129: 370-374.

12.    Termeer C.C., Simon J.C., Schopf E.: Low-dose interferon-α2b for the treatment of Churg-Strauss syndrome with prominent skin involvement. Arch Dermatol 2001; 137: 136-138.

13.    Lesens O., Hansmann Y., Nerson J., Pasquali J., Gasser B., Wihlm J. i wsp.: Severe Churg-Strauss syndrome with mediastinal lymphadenopathy treated with interferon therapy. Eur J Inter Med 2002; 13: 458.

14.    Harper L., Savage C.O.: Pathogenesis of ANCA-associated systemic vasculitis. J Pathol 2000; 190: 349-359.

15.    Müschen M., Warskulat U., Perniok A. i wsp.: Involvement of soluble CD95 in Churg-Strauss syndrome. Am J Pathol 1999; 155: 915-925.

16.    Guillevin L., Cohen P., Gayraud M. i wsp.: Churg-Strauss Syndrome: clinical study and long-term follow-up of 96 patients. Medicine 1999; 78: 26-37.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Krzysztof Wytrychowski 
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Geriatrii i Alergologii AM
50-417 Wrocław, ul. Traugutta 57/59
tel.: +48 71 733 24 00
fax: +48 71 733 24 09
e-mail: anhw@op.pl

Pracę nadesłano: 04.02.2009 r.
Przyjęto do druku: 10.03.2009 r.