, 2009,IV,3; 130-135

Świąd jako rewelator nowotworów złośliwych

Agnieszka Ignatowicz-Pacyna


Katedra Onkologii Akademii Medycznej we Wrocławiu

  • Tabela I. Przykłady mediatorów świądu
  • Tabela II. Lokalizacje świądu

Świąd jako objaw zaliczany jest do wskaźników towarzyszących nowotworom narządów wewnętrznych lub zaburzeniom hematopoezy. W związku z tym faktem określany bywa mianem rewelatora chorób nowotworowych. Występuje z różną częstością w zależności od schorzenia i wskazuje z różnym prawdopodobieństwem na obecność procesu nowotworowego. Może wyprzedzać pojawienie się choroby nowotworowej na kilka tygodni lub nawet kilka lat. Patogeneza świądu w przypadku chorób nowotworowych pozostaje nadal niejasna i dość skomplikowana. Mając zawsze na uwadze możliwość wystąpienia choroby nowotworowej, każdy chory zgłaszający w wywiadzie świąd bez występowania zmian skórnych powinien zostać poddany badaniom skupiającym się na wykryciu przyczyn ogólnych. Dla charakterystyki nowotworowej powyższy objaw może mieć związek z nowotworami narządów wewnętrznych (np.: guzy ośrodkowego układu nerwowego, rak płuca, rak żołądka) lub zaburzeniami hematologicznymi (np.: chłoniak Hodgkina, ziarniniak grzybiasty, inne choroby limfoproliferacyjne).

WSTĘP

Objawy, które niekiedy występują w przebiegu choroby nowotworowej a nie związane są bezpośrednio z procesem rozrostowym i przerzutowaniem nowotworowym, określa się mianem paranowotworowych. Częściej występują w różnie skonfigurowanych grupach (wówczas mówimy o zespołach paranowotworowych) lub rzadziej pojedynczo. Przebieg kliniczny bywa bardzo różnorodny i cechuje się zwykle zmienną dynamiką. Objawy w zespołach paranowotworowych mogą być pierwszym sygnałem toczącego się już procesu chorobowego i wyprzedzać pojawienie się nowotworu w typowej formie i charakterystyce o wiele miesięcy lub nawet lat. Czasami zdarza się, iż przynależne do konkretnego typu nowotworu trwają w trakcie leczenia  lub utrzymują się jeszcze po jego zakończeniu. Szacuje się, iż zespoły paranowotworowe występują w około 7–15% wszystkich nowotworów [1, 2].

Świąd jako objaw zaliczany jest do wskaźników towarzyszących nowotworom narządów wewnętrznych lub zaburzeniom hematopoezy. W związku z tym faktem określany bywa mianem rewelatora chorób nowotworowych zarówno o charakterze litym, jak i układowym. Występuje z różną częstością w zależności od schorzenia i wskazuje, z różnym prawdopodobieństwem, na obecność procesu nowotworowego. Wskaźniki, czy też zespoły konkretnych objawów często kategoryzuje się w zależności od siły związku omawianych zmian z danym procesem chorobowym. Uogólniony świąd czy też pokrzywka zaliczane są do objawów, które tylko w części przypadków (lub nawet rzadko) towarzyszą złośliwym nowotworom narządowym obok m.in. zapalenia skórno-mięśniowego, piodermii zgorzelinowej czy wędrującego zapalenia zakrzepowego żył powierzchownych.

Świąd jest najczęściej objawem niezależnym od miejsca powstania nowotworu i jego przerzutowania (rozsiewu). W znacznej części przypadków występuje w przypadku obecności nowotworu (co naturalnie wynika z retrospekcji), ustępuje pod wpływem wdrożenia adekwatnego leczenia przeciwnowotworowego, np. usunięcia nowotworu, pojawia się ponownie, co zwykle świadczy o sytuacji niekorzystnej klinicznie czyli wznowie lub przerzutach nowotworowych. Najczęściej klasyfikowany jest do grupy objawów (zespołów) skórnych o nabytym charakterze obok m. in.: zespołów endokrynnych, neurologicznych, hematologicznych. Zaliczany też bywa czasami do grupy tzw. innych zespołów paranowotworowych. Według niektórych badaczy świąd może nawet na 5 do 10 lat wyprzedzać chorobę nowotworową [1].

PATOGENEZA

Świąd jest definiowany jako „nieprzyjemne uczucie wyzwalające potrzebę drapania”. Pojęcie to zostało wprowadzone przez Samuela Hafenreffera w 1660 roku i nadal jest powszechnie używane [2]. Uczucie świądu dotyczy powierzchownych warstw skóry oraz błon śluzowych. Za receptory świądu uważa się specyficzne zakończenia włókien C [3], które nazywane są C-nocyceptorami i które położone są na pograniczu skóry właściwej i naskórka. Wspomniane powyżej zakończenia włókien C są niewrażliwe na mechaniczną stymulację, za to z powodzeniem reagują na bodźce chemiczne. Pobudzane zatem zostają licznymi substancjami świądowyzwalającymi nazywanymi pruritogenami (łac. prurigo). Do najbardziej znanych pruritogenów należą wazoaktywne aminy, z których najważniejsza jest histamina. Działa poprzez dwa rodzaje receptorów histaminowych, z których to receptor H-1 wydaje się być najbardziej zaangażowany w proces powstawania świądu, natomiast rola ostatnio zidentyfikowanego w skórze receptora H-3 w patogenezie świądu jest dopiero poznawana. Kolejną aminą indukującą świąd jest serotonina, chociaż indukowana reakcja ma tutaj zdecydowanie słabszy charakter. Działa ona poprzez odmianę receptorów 5-HT3 włókien C.

Innymi słabymi pruritogenami są także m. in. prostaglandyny, peptyd P czy tryptaza, które w sposób pośredni (aktywacja szlaków histaminowych) mogą wzmacniać efekt powstawania świądu [4, 5]. Z zakończeń nerwowych impulsy biegną poprzez grzbietowe zwoje nerwowe, przednio-boczne sznury rdzeniowo-wzgórzowe, struktury wzgórza aż do kory czuciowej zakrętu zaśrodkowego. Odczucie świądu może być odbierane i modulowane przez korę mózgową. Może być także wywołane ośrodkowo, na przykład przez choroby centralnego układu nerwowego, np.: uraz, udar, ropień lub guz mózgu. Poza tym bodziec świądotwórczy może aktywować cały proces przewodzenia na każdym etapie drogi wstępującej [3, 5].

Sama patogeneza świądu w przypadku chorób nowotworowych pozostaje niejasna. Dwa najczęściej omawiane mechanizmy zespołów to nieprawidłowe wydzielanie hormonów i cytokin przez komórki nowotworu lub autoimmunizacja jako wynik reakcji krążących przeciwciał przeciwnowotworowych z antygenami nowotworu oraz prawidłowymi tkankami [1]. Pierwszy mechanizm miałby być zdecydowanie częstszy dla zaburzeń hematologicznych, drugi pełnić prawdopodobną rolę w przypadku nowotworów narządów wewnętrznych. Niektóre nowotwory wydzielają różnorodne, biologicznie aktywne substancje nazywane cytokinami samodzielnie lub przy współistnieniu jakiegoś bodźca (tab. I). Dla zaburzeń hematologicznych świąd jest najczęściej efektem działania różnorodnych układów tych cytokin, przypuszcza się, iż najczęściej interleukiny-1 i 6 (ang. „interleukin-1”, 6, Il-1, Il-6) oraz czynników martwicy guza α i β (ang.” tumour necrosis factor α i β”, TNF α, TNF β). Cytokiny stanowią propozycję mediatorów świądu nie-histaminowego (ang. „non-histamine”). Spośród szerokiej grupy tych substancji jedynie doskórna iniekcja interleukiny-2 (Il-2) daje szybki i bezpośredni efekt w postaci świądu.

Z kolei TNF α nie powoduje żadnych bezpośrednich reakcji jw., jednak jego podwyższone ilości stwierdza się w wielu dermatozach i zdecydowanie zmniejszone, gdy świąd leczony jest odpowiednimi środkami, np. talidomidem [6]. Cytokiny prowokujące świąd mogą być także wydzielane w wyniku pobudzenia przez komórki odczynu zapalnego, tj. monocyty, limfocyty czy makrofagi. Uważa się także, iż szczególną rolę w patogenezie świądu może mieć znaczenie aktywacja limfocytów T naciekających guz oraz eozynofilów gospodarza. Rzadziej w patogenezie zespołów paranowotworowych odgrywają rolę przeciwciała skierowane przeciw antygenom komórek nowotworu, które mogą również reagować z epitopami niektórych tkanek prawidłowych. Taki autoimmunologiczny mechanizm jest nawet bardziej charakterystyczny dla zespołów paranowotworowych neurologicznych niż zaburzeń hematologicznych. Warunkiem ujawnienia tego mechanizmu jest dotarcie przeciwciał do prawidłowych tkanek danego układu. Niekiedy zmiany są konsekwencją uczulenia (reakcji immunologicznej) na antygeny guza.

Potwierdzeniem etiologii zmian jest ich częsty zanik po skutecznym usunięciu nowotworu.

KLINIKA


Mając zawsze na uwadze możliwość wystąpienia choroby nowotworowej, każdy chory zgłaszający w wywiadzie świąd bez występowania zmian skórnych powinien zostać poddany badaniom skupiającym się na wykryciu przyczyn ogólnych (tab. II). Konieczne jest zebranie pełnego wywiadu dotyczącego przyjmowanych leków (niektóre leki mogą być przyczyną świądu nawet długo po odstawieniu), a także nakłada na badającego obowiązek wdrożenia podstawowej diagnostyki laboratoryjnej i obrazowej [2]. Najczęściej bowiem świąd towarzyszący chorobie ogólnej występuje przy niezmienionej skórze.

Dla charakterystyki nowotworowej powyższy objaw może mieć związek z nowotworami narządów wewnętrznych (np.: guzy ośrodkowego układu nerwowego, rak płuca, rak żołądka) lub zaburzeniami hematologicznymi (np.: chłoniak Hodgkina, ziarniniak grzybiasty czy inne choroby limfoproliferacyjne). Badania nad uogólnionym świądem nie dowiodły częstszego niż oczekiwano występowania nowotworów, lecz wykazały nieproporcjonalnie dużą liczbę chorób limfoproliferacyjnych, w szczególności chłoniaków Hodgkina [6, 7].

W przypadku braku zmian w badaniu fizykalnym, innych dolegliwości ogólnych oraz po wykluczeniu podstawowych przyczyn świądu zawsze należy zająć się diagnostyką chłoniaków ponieważ uogólniony świąd może poprzedzać najczęściej rozpoznanie właśnie choroby nowotworowej tego typu. Jeżeli zaś badanie początkowe nie ujawnia występowania nowotworu, wskazana jest zwiększona czujność onkologiczna i regularne badania kontrolne u takiego pacjenta [2, 7, 8].

ZABURZENIA HEMATOLOGICZNE

  • Chłoniaki skóry

Świąd najczęściej poprzedza wystąpienie nowotworu wywodzącego się z układu limfatycznego. W przeciwieństwie do świądu towarzyszącego nowotworom narządów wewnętrznych może występować na kilka lat przed ujawnieniem się choroby w swej pełnoobjawowej postaci.

Najczęściej manifestuje się w złośliwych rozrostach układu limfatycznego, szczególnie chłoniakach wywodzących się z komórek linii T, choć nie tylko. Częściej spotykany jest w białaczkach limfocytowych niż w granulocytowych oraz w białaczkach przewlekłych niż w ostrych. Częstość występowania i ważność świądu w chłoniakach nieziarniczych i białaczkach jest nieznana, lecz ocenia się, że dotyczy on około 3% pacjentów z powyższym rozpoznaniem [8]. Patogeneza świądu dla tych chorób ciągle pozostaje zagadką. Za głównego mediatora reakcji świądowej uznawana jest tutaj histamina jako produkt zwiększonej zwykle w stanach limfoproliferacji ilości bazofilów. Ponadto w komórkach nowotworowych stwierdza się podwyższone poziomy enzymu odpowiedzialnego za powstawanie histaminy – dekarboksylazy histydynowej co może prowadzić do ciągłego zwiększania puli tego transmitera. Dodatkowo w mikroskopowo spreparowanych bioptatach skóry (skórne postacie białaczek i chłoniaków) obserwuje się także specyficzne depozyty przeciwciał klasy IgE, które są obecne u około 10–20% tych chorych. Objawowo zmiany dają uczucie palącego, uporczywego świądu o różnym stopniu nasilenia. Świąd jest opisywany także jako rzadkie zjawisko występujące w początkowych fazach choroby w innych schorzeniach limfatycznych, takich jak: makroglobulinemia Waldenströma, szpiczak mnogi i innych poliklonalnych gammapatiac).

  • Choroba Hodgkina, ziarnica złośliwa, chłoniak Hodgkina

W chłoniaku Hodgkina świąd uznany został za objaw niespecyficzny a obok gorączki, utraty wagi oraz nocnych potów zaklasyfikowany do grupy objawów oznaczonych literą B – tzw. objawów ogólnych świadczących o gorszym rokowaniu. Objawy ogólne w przypadku powyższego często są pierwszymi objawami choroby. Szacuje się, iż świąd występuje u około 30% pacjentów oraz może wyprzedzać kliniczne rozpoznanie choroby nawet o 5 lat [8].

Specyficzne jest występowanie świądu nocą, jego stopniowe nasilanie, a także palący charakter. Czasami dochodzi do jego ścisłego zlokalizowania. Wówczas może dotyczyć konkretnej części ciała: kończyny lub tułowia, może też mieć charakter uogólniony. W przypadku zlokalizowanej postaci choroby świąd pojawia się w okolicy, w której węzły chłonne zajęte są przez chorobę. Aktualnie zarzucono pogląd, iż świąd ulegał nasileniu po spożyciu substancji alkoholowych. Przypuszcza się, iż patogeneza świądu polega tutaj na autoimmunologicznej reakcji na komórki limfatyczne i powoduje uwolnienie takich pruritogenów, jak leukopeptydazy i bradykininy [7], a eozynofilia, która obserwowana jest w nacieku pleomorficznym chłoniaka, może się także wiązać z uwalnianiem histaminy.     Obserwuje się także wysokie stężenie przeciwciał w surowicy, głównie klasy IgE. Najskuteczniejszą terapią przeciwświądową w chłoniaku ziarniczym jest jego skuteczne leczenie.

  • Ziarniniak grzybiasty

Ziarniniak grzybiasty to najczęstszy nowotwór złośliwy związany z klonalnym rozrostem limfocytów T pomocniczych o lokalizacji pierwotnie skórnej. We wstępnej fazie zaawansowania (łac. status praemycoticus), która może trwać nawet do kilkunastu lat, ziarniniak grzybiasty charakteryzuje się występowaniem przewlekłego niespecyficznego zapalenia skóry, któremu często towarzyszy miejscowy lub uogólniony świąd [8]. Może on też poprzedzać wystąpienie samej choroby nawet o 10 lat. Zazwyczaj towarzyszą temu charakterystyczne stopniowo rozwijające się zmiany skórne, które przez długi okres czasu zachowują swój łagodny, bezobjawowy charakter i łuskowato-czerwonawy wygląd, następnie pojawia się intensywny świąd.

U blisko połowy chorych na ich podłożu rozwija się ziarniniak grzybiasty [8, 9, 10, 11]. Stąd też coraz częściej wysuwa się podejrzenie ziarniniaka grzybiastego u każdego pacjenta z zapaleniem skóry i towarzyszącym świądem o dużym nasileniu. W późniejszych stadiach ziarniniaka grzybiastego świąd jest znacznie rzadszym objawem. W ziarniniaku grzybiastym świąd wiąże się ze zjawiskiem epidermotropizmu komórek nowotworowych i zapalnych. Nacieki komórkowe w odpowiednich warstwach skóry występują głównie we wczesnych stadiach choroby a uwalnianie pruritogennych mediatorów w pobliżu wolnych zakończeń nerwowych może prowadzić do występowania świądu.

Prawdopodobne jest także powstawanie świądu jako konsekwencja wydzielania leukopeptydaz i innych produktów komórkowych jako wynik reakcji wobec komórek nowotworowych. Co charakterystyczne, komórki występujące w ziarniniaku giną pod wpływem promieniowania elektromagnetycznego aplikowanego płytko w powierzchowne warstwy skóry właściwej. Radioterapia elektronowa (wcześniej rentgenoterapia) czy też fototerapia UVA połączona z podawaniem psoralenu (PUVA) powodują wycofanie się zmian na różnie długi okres czasu (kilka miesięcy do kilku lat) oraz objawową poprawę w zakresie swędzenia.

  • Zespół Sezary’ego

Zespół Sezary’ego jest dość rzadko występującym pierwotnym chłoniakiem skórnym z limfocytów typu T. Charakteryzuje się występowaniem we krwi krążącej atypowych limfocytów T (komórki Sezary’ego), erytrodermią, uogólnionym powiększeniem węzłów chłonnych oraz świądem [10]. Uważa się, iż świąd może być spowodowany w tym przypadku nadmierną produkcją i uwalnianiem rozpuszczalnych cytokin pochodzących z atypowych limfocytów T, m. in. interleukiny-2 (IL-2) [8, 9, 10, 12]. Rekomendowanym leczeniem jest pozaustrojowa fotochemioterapia lub aplikacja interferonu.

NOWOTWORY NARZĄDÓW WEWNĘTRZNYCH

Świąd jest rzadkim zjawiskiem w przypadku występowania nowotworów złośliwych o charakterze litym. Zdecydowanie częściej pojawia się jako wtórny objaw choroby. Rzadko występuje pojedynczo, częściej jako jeden z elementów zespołów paranowotworowych. Może dotyczyć nowotworów zarówno wywodzących się z nabłonka płaskiego, jak i gruczołowego. Najczęstsze lokalizacje nowotworowe to piersi, żołądek, płuca (szczególnie drobnokomórkowy rak płuc), prostata, jelito grube, nosogardło, trzustka (szczególnie guz określany jako wyspiak) [12, 13].

Dla powyższych lokalizacji świąd ma charakter najczęściej uogólniony oraz różnego stopnia nasilenie zmieniające się odpowiednio w czasie. Zwykle pojawia się na kilka tygodni lub kilka miesięcy przed wystąpieniem typowych objawów danego nowotworu. Często występującą cechą świądu towarzyszącego nowotworom jest fakt zanikania po wyleczeniu guza [6, 14]. Pojawienie się zatem świądu po zastosowaniu leczenia może być sygnałem wznowy. W wywiadzie podawane bywają dokładne umiejscowienia dokuczliwego objawu, wówczas najczęstszymi lokalizacjami są takie części ciała, jak:wewnętrzna powierzchnia ud, górna część klatki piersiowej, ramiona lub podudzia [14].

W przypadku nowotworów narządów wewnętrznych świądowi nie towarzyszą zmiany skórne (w odróżnieniu od niektórych postaci chłoniaków), chyba że sytuacja dotyczy infiltracji przerzutowej danego nowotworu (rak sromu, rak płuca). Mimo że mogłoby się wydawać, iż wiele korelacji świąd - nowotwór narządów wewnętrznych ma charakter anegdotyczny, to istnieją sytuacje, gdzie np. nagły świąd nosa lub twarzy może wiązać się z występowaniem zaawansowanych klinicznie guzów mózgowia, np.: glejak wielopostaciowy zlokalizowany w okolicy pnia mózgu. Świąd nozdrzy jest wówczas szczególnie uporczywy i trwały, tak że zmusza chorego do adekwatnej reakcji nawet w nocy.  Szansą na pozbycie się kłopotliwej dolegliwości jest radykalne usunięcie guza. Ponowne pojawienie się świądu może wskazywać na jego wznowę miejscową. Podejrzewa się, iż guz nowotworowy może indukować zlokalizowany świąd wskutek inwazji czwartej komory mózgowia.

Uważa się także, iż świąd o zlokalizowanym charakterze cechuje wątpliwa relacja ze złośliwym procesem nowotworowym danego narządu. Aczkolwiek obserwowano związek raka szyjki macicy czy raka sromu ze świądem sromu, raka odbytu i odbytnicy ze świądem odbytu, a świąd moszny i krocza z rakiem prostaty [6]. Patogeneza występowania świądu towarzyszącego chorobom nowotworowym jest nieznana. Jedna z najstarszych hipotez sugeruje, że powodem świądu mogą być produkty toksyczne uwalniane z komórek ulegającego martwicy guza, dostające się do krążenia lub może być on objawem odpowiedzi immunologicznej wywołanej przez mikroskopijne przerzuty nowotworowe w skórze.

W niektórych przypadkach świąd może być spowodowany niespecyficznym efektem osłabiającym nowotworu, co czyni skórę bardziej wrażliwą na zewnątrzpochodne substancje drażniące. Uważa się także, iż nowotwory narządów wewnętrznych mogą powodować pośrednio, poprzez nagromadzenie produktów przemiany materii (mocznik, bilirubina), świąd o różnym nasileniu [15].

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Krzakowski M.,  Zespoły paranowotworowe. Polska Medycyna Paliatywna 2002; 1: 57-66.

2.    Krajnik M., Żylicz Z.: Pruritus in advanced internal diseases. Pathogenesis and treatment. The Netherlands Journal of Medicine 2001; 58: 27-40.

3.    Lidstone V.,  Thorns A.: Pruritus in cancer patients. Cancer Treatment Reviews 2001; 27: 305-312.

4.    Andersson R.G. i wsp.: Cutaneous manifestations of internal disease. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms 2008; 5: 1.

5.    Teresiak-Mikołajczak E., Czarnecka-Operacz M., Silny W.: Współczesne poglądy na etiopatogenezę i leczenie świądu w przewlekłych dermatozach zapalnych. Post Dermatol Alergol 2009; 26, 1: 56-64.

6.    Greaves M.W.: Itch in systemic disease. Therapeutic options. Dermatol Ther 2005; 18: 323-327.

7.    Goldman B.D., Koh H.K.: Pruritus and malignancy. Itch. Mechanisms and management of pruritus 1994; 1: 299-319.

8.    Lober C.W.: Should the patient with generalized pruritus be evaluated for malignancy? J. Am Acad Dermatol 1988; 19: 350-352.

9.    Boyce S., Harper J.: Paraneoplastic dermatoses. Dermatol Clin 2002; 20: 523-532.

10.    Kleyn C.E., Lai-Cheong E., Bell H.K.: Cutaneous manifestations of internal malignancy. Diagnosis and management. Am J Clin Dermatol 2006; 7: 71-84.

11.    Baran E. (red.): Nowotwory skóry 2008; Galaktyka, Łódź. 12. Isabelle Thomas I., Schwartz R.A.: Cutaneous paraneoplastic syndromes: uncommon presentations. Clinics in Dermatology 2005; 23: 593-600.

13.    Cormia F.E.: Pruritus, an uncommon but important symptom of systemic carcinoma. Arch. Dermatol 1965; 92: 36-39.

14.    Bowen G.M. i wsp.: Diagnosis of Sezary syndrome in a patient with generalized pruritus based on early molecular study and flow cytometry. Am J Acad Dermatol 1995; 33: 678-680.

15.    Krajnik M., Żylicz Z.: Understanding Pruritus in Systemic Disease Journal of Pain and Symptom Management 2001; 21, 2.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Agnieszka Ignatowicz-Pacyna

Katedra Onkologii Akademii Medycznej
we Wrocławiu
53-413 Wrocław, pl. Hirszfelda 12
e-mail: wragn@op.pl

Pracę nadesłano: 13.06.2009 r.
Przyjęto do druku: 11.07.2009 r.