, 2009,IV,2; 45-49

Alergia na pokarmy pochodzenia roślinnego – narastający problem współczesnej alergologii (część I)

Andrzej Kuźmiński*, Małgorzata Graczyk, Michał Przybyszewski, Zbigniew Bartuzi


Katedra i Klinika Alergologii, Immunologii Klinicznej i Chorób Wewnętrznych Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Narastająca z każdym rokiem częstość występowania chorób alergicznych dotyczy w dużej mierze również nadwrażliwości typu alergicznego na pokarmy. Mimo stałego postępu we właściwym rozumieniu zjawisk nadwrażliwości, doskonaleniu metod diagnostycznych i terapeutycznych alergia pokarmowa budzi nadal wiele kontrowersji i wątpliwości. Spośród wszystkich alergii pokarmowych najbardziej „tajemniczą” jawi się alergia na pokarm roślinny. Wiąże się to z szerokim rozpowszechnieniem licznych alergenów roślinnych w spożywanych pokarmach, trudnościami w identyfikacji uczulających pokarmów, istnieniem reakcji krzyżowych, występowaniem zjawiska alergii kontaktowych na pokarm roślinny oraz nieznaną częstością jej występowania, co z kolei jest konsekwencją braku badań oceniających tę częstość na podstawie będącej złotym standardem podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo (DBPCFC). Niezwykle istotne jest również, że dokładnie nie wiadomo jak obserwowane aktualnie zmiany klimatu wywołane działalnością człowieka wpłyną na częstość alergii na pokarm roślinny oraz jego zdolność do wywołania alergii.                    

Niniejszy artykuł jest próbą przybliżenia problemów związanych z alergią na pokarm roślinny w oparciu o aktualną wiedzę medyczną.

WSTĘP

Odżywianie jest podstawową potrzebą fizjologiczną. Aby ją zaspokoić, człowiek potrzebuje około 60 składników odżywczych, w tym około 40 – to składniki niezbędne. W ciągu doby człowiek zjada około 2,5 kg pożywienia i wypija 1,5 litrów płynów, co w ciągu całego życia daje wprost niewyobrażalną liczbę 60 ton pożywienia i 400 hektolitrów płynów [1]. Spożycie tak ogromnej, różnorodnej i zawierającej wielkie ilości potencjalnych alergenów ilości pokarmu może prowadzić u osób nadwrażliwych do rozwoju alergii pokarmowej.

Odkrycie tej szczególnej predyspozycji organizmu do reagowania chorobą na czynniki środowiska powszechnie tolerowane przez większość ludzi nie jest li tylko zasługą naszych czasów – zjawiska te bowiem spostrzegano już kilka tysiącleci temu. Pierwsze wzmianki o alergii pokarmowej pochodzą ze starożytnego Babilonu i dotyczą opisów dolegliwości występujących u niektórych osób po spożyciu jaj. Również Hipokrates pisał, że „ser nie oddziałuje jednakowo na wszystkich ludzi, niektórzy bowiem mogą go spożywać z wyraźną korzyścią dla zdrowia, inni natomiast znoszą go źle i chorują po jego spożyciu”, a Galen opisał przypadki nietolerancji koziego mleka. Zasługą naszych czasów nie jest więc spostrzeżenie problemu, ale poznanie i opisanie zjawisk odporności i anafilaksji, zrozumienie zjawisk immunologicznych towarzyszących alergii oraz rozwój odpowiednich metod diagnostycznych, terapeutycznych i leczniczych [2].

Choroby alergiczne są zjawiskiem szeroko rozpowszechnionym. W ostatnich latach odnotowuje się systematyczny wzrost częstości występowania chorób alergicznych, co w dużej mierze dotyczy również nadwrażliwości typu alergicznego na pokarmy. Pomimo stałego postępu w rozumieniu zjawisk nadwrażliwości, doskonaleniu metod diagnostycznych i terapeutycznych, alergia pokarmowa budzi nadal wiele kontrowersji i wątpliwości [3].

Spośród wszystkich postaci alergii pokarmowych najmniej poznaną jest alergia na pokarm pochodzenia roślinnego. Taki stan rzeczy wiąże się ze splotem licznych niekorzystnych czynników: dużą ilością alergenów roślinnych w spożywanych pokarmach, ich szerokim rozpowszechnieniem, trudnościami diagnostycznymi w identyfikacji uczulających pokarmów, zjawiskiem występowania reakcji krzyżowych, istnieniem zjawiska alergii kontaktowych na pokarm roślinny (co w badaniach ankietowych dość często jest mylone z klasycznymi objawami alergii pokarmowej i może być przyczyną jej nadrozpoznawalności) oraz nieznaną częstością występowania alergii na pokarm roślinny. Ostatni czynnik jest konsekwencją braku dobrych badań oceniających częstość alergii na pokarm roślinny na podstawie (będącej złotym standardem) podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo (DBPCFC) [4].

Bardzo ważnym zagadnieniem jest również wpływ obserwowanych ostatnio zmian klimatycznych, będących wynikiem działalności człowieka zarówno na częstość alergii jak i alergenność pokarmu roślinnego. W związku ze zmianami klimatycznymi oraz brakiem odpowiednich obserwacji istnieje pilna potrzeba przeprowadzenia specjalistycznych badań dotyczących wpływu wzrostu stężenia CO2 i temperatury na alergeny pokarmowe pochodzenia roślinnego w warunkach kontrolowanych (określona temperatura, czy stężenie CO2), jak również obejmujące poszukiwanie konkretnych alergenów za pomocą wysokospecjalistycznych metod badawczych [5, 6].

Niniejsza praca jest próbą zwrócenia uwagi na powyżej przedstawione zagadnienia z uwzględnieniem nowych a także mniej znanych aspektów alergii na pokarm pochodzenia roślinnego.

KLASYFIKACJA ALERGENÓW POCHODZENIA ROŚLINNEGO

Badania ostatnich lat przyniosły ogromny postęp w klasyfikacji alergenów pochodzenia roślinnego. Biorąc pod uwagę sekwencję i strukturę białkową, alergeny te zostały zgrupowane w odpowiednie rodziny białek, a te z kolei w nadrodziny [7, 8].

Generalnie białka można zaliczyć do jednej grupy, jeśli są: identyczne w 30% lub więcej, jeśli ich mniejsze jednostki są identyczne lub jeśli ich funkcja i struktura są podobne. Rodziny białek mających identyczne mniejsze podjednostki, lub których struktura i funkcja sugeruje możliwość wspólnego ewolucyjnego pochodzenia, tworzą nadrodziny. Biorąc pod uwagę powyższe implikacje, większość alergenów pochodzenia roślinnego została zgrupowana w cztery główne nadrodziny, które łączenie obejmują około 60% tych alergenów. Należą do nich: nadrodzina prolamin, nadrodzina kupin, profiliny i białka związane z głównym alergenem brzozy Bet v 1 [7, 8].

NADRODZINA PROLAMIN 

Jest to główna grupa alergenów roślinnych, charakteryzująca się rozpuszczalnością w mieszaninie alkohol/woda oraz dużą zawartością proliny i glutaminy. Białka te odznaczają się podobną trzeciorzędową strukturą bogatą w łańcuch α-helisy odporną na działanie wysokiej temperatury i enzymów proteolitycznych oraz obecnością w swoim łańcuchu białkowym stałych, składających się z 8 cząsteczek cysteiny powtarzalnych fragmentów [8, 9].

Do tej nadrodziny zaliczamy m.in.:

  • 2S albuminy: główna grupa białek obecna w przyprawach; należą do niej również niektóre alergeny orzechów (np. orzechów brazylijskich – Ber e 1) i ziaren (np. sezamu – Ses i 2, żółtej gorczycy – Sin a 1, gorczycy orientalnej – Bra j 1) [7].
  • Niespecyficzne białka przenoszące lipidy: zbudowane z monomerów białkowych o masie cząsteczkowej 7–9 kDa połączonych 4 mostkami disiarczkowymi tworzącymi hydrofobowy tunel. W większości są odporne na proteolizę, skrajne wartości pH i działanie skrajnych temperatur. Są szeroko rozpowszechnione i obecne w jabłkach (Mal d 3), orzechach (np. alergen orzechów laskowych Cor a 8, który wykazuje silną krzyżową reaktywność z alergenem brzoskwini Pru p 3), ziarnach i warzywach [7, 8].
  • Zawarte w zbożach inhibitory α-amylazy i trypsyny: to białka uczestniczące w mechanizmach obrony roślin przed szkodnikami. Są produkowane przez pszenicę, jęczmień (Hor v 15), żyto (Sec c 1), ryż i kukurydzę i składają się z podjednostek zawierających około 120–160 reszt aminokwasowych, zawierających 4 wiązania disiarczkowe połączonych w monomery, dimery lub tetramery [7].
  • Prolaminy zbóż: należą do nich glutenina i gliadyna pszenicy, secalina żyta i hordeina jęczmienia [7]. Gliadyna pszenicy wykazuje krzyżową reakcję z secaliną żyta (Sec c 20) i z hordeiną jęczmienia (Hor v 21) [10].
  • α-globuliny oraz rodzinę A9/FIL 1, białka bogate w zhybrydowaną prolinę i indoliny.

NADRODZINA KUPIN

Jest to grupa różnorodnych białek, „przeniesionych” z komórek archeowców i bakterii do komórek organizmów eukariotycznych. Kupiny to w większości białka termostabilne, odporne na działanie proteaz, o charakterystycznej beczkowatej budowie (łac. cupa = „beczka”) [11]. Rdzeń białka zapewnia stabilne rusztowanie, które powoduje, że białko jest zdolne przetrwać nawet w ekstremalnych warunkach. Najważniejsze alergeny kupin znajdują się w rodzinie wicilin oraz legumin i obejmują alergeny roślin strączkowych, orzeszków ziemnych i zbóż [7].

Do nadrodziny kupin zaliczyć możemy:

  • Wiciliny (7S globuliny): białka o budowie trimerycznej i masie cząsteczkowej 150 – 190 kDa. Nie posiadają cysteiny i dlatego nie mają mostków disiarczkowych [12]. Obecne są w fasoli zwykłej (faseolina), fasoli „jaś” (kanawalina), soi (β-konglicyna), a także w orzechach (Jug r 2), orzechach nerkowca (Ana o 1) i sezamie (Ses i 3). Najbardziej znanym alergenem należącym do tej rodziny jest alergen orzeszków ziemnych Ara h 1 [7, 8].
  • Leguminy (11S globuliny): białka o budowie heksamerycznej [12]. Należy do nich alergen orzeszków ziemnych (Ara h 3) i orzechów laskowych (Cor a 9) [7].
  • Białka wiążące auksynę (hormony odpowiedzialne za wzrost roślin), sferuliny oraz GLP (germin-like protein), które stanowią największą rodzinę w tej grupie i są białkami biorącymi udział w obronie przed patogenami, należą do niej alergeny pieprzu, pomarańczy i mandarynek [7, 8].

PROFILINY

Białka te, opisane w 1976 roku przez Carlsona, są białkami termolabilnymi, o masie cząsteczkowej 12–15 kDa, wykazującymi wspólne podobieństwo sekwencji ostatnich 9 aminokwasów łańcucha polipeptydowego. Są to białka cytozolu znajdujące się we wszystkich komórkach eukariotycznych oraz wirusie ospy. Wiążą monomery aktyny i nadmiar innych ligandów (m.in. fosfatazę fosfatydyloinozytolu oraz różne białka regulatorowe zawierające obszary bogate w prolinę). Uważa się, że odgrywają kluczową rolę w regulacji dynamiki cytoszkieletu aktyny w czasie takich procesów, jak: ruch komórek, cytokineza oraz komunikacja między komórkami [13]. Analiza filogenetyczna pokazała, że profiliny mogą być podzielone na 2 grupy: zawierającą profiliny kręgowców i wirusów oraz zawierającą profiliny bezkręgowców, roślin i grzybów. IgE swoiste dla profilin wykazują reakcje krzyżowe pomiędzy profilinami pyłków i żywności i są wykrywane u 10–20 % pacjentów z alergią pokarmową z pyłkowicą (14,15). Profiliny odpowiedzialne za zespół pyłek brzozy-owoce i orzechy to profilina gruszki (Pyr c 4), wiśni (Pru av 4), brzoskwini (Pru p 4) i orzechów laskowych (Cor a 2); a także za wystąpienie alergii pokarmowej wśród pacjentów z alergią na pyłek brzozy i innych drzew: alergen seleru (Api g 4), banana (Mus xp 1), melona (Cuc m 2) [7]. Profiliną jest również alergen brzozy (Bet v 2) czy jeden z alergenów lateksu (Hev b 8) odpowiedzialny za reakcje krzyżowe z bananem, selerem i papryką [15]. Rolę profilin podkreśla fakt, że zostały nazwane „mostem łączącym alergię pokarmową i wziewną”.

NADRODZINA BET V 1

Główny alergen brzozy (Bet v 1) należy do większej grupy białek związanych z patogenezą (PR-10) – są to białka związane z systemem obronnym roślin. Ekspresja tych białek jest spowodowana patogenami wywołującymi infekcje, hormonami roślinnymi, uszkodzeniem czy zimnem. Mogą one odpowiadać za wystąpienie reakcji krzyżowych między Bet v 1 a innymi pyłkami, nasionami, owocami czy organami przechowalniczymi [16]. Do nadrodziny Bet v 1 należą 4 rodziny: rodzina PR-10, rodzina głównego białka lateksowego, rodzina białka przenoszącego cytokiny i rodzina syntetazy norkoklauryny. Właściwości alergenne wewnątrz nadrodziny Bet v 1 ograniczają się jednak tylko do rodziny PR-10 obejmującej m.in. seler, orzechy, orzeszki ziemne, soję, truskawki, jabłka, wiśnię i pyłek brzozy [8].

Mimo ogromnego postępu nauki oraz włączenia metod biologii molekularnej do celów klasyfikacji alergenów pochodzenia roślinnego nadal trwa dyskusja, czy każde białko może stać się alergenem oraz czy wystąpienie reakcji alergicznej zależy od pewnej ściśle określonej struktury białka.

Badania nad możliwą przyczyną wywoływania reakcji alergicznej określonych białek przewidują 2 teorie:

  • Zdolność do wywołania reakcji alergicznej zależy od wewnętrznej właściwości cząsteczki filogenetycznie powiązanych białek, która została przekazana współczesnym alergenom poprzez proces ewolucji.
  • Zdolność do wywołania reakcji alergicznej pojawiła się znacznie później jako strukturalna właściwość, rozwijająca się przypadkowo tylko w pewnych białkach i dziedziczona przez ich progeny.

Potrzebne są kolejne szczegółowe badania, które pozwolą lepiej zrozumieć mechanizmy działania alergenów [8].

ALERGIE KRZYŻOWE Z POKARMEM ROŚLINNYM

Reakcja krzyżowa polega na połączeniu określonego przeciwciała klasy IgE wytworzonego pierwotnie w kierunku jednego alergenu z antygenem o podobnej budowie pochodzącym z innego źródła [17]. Alergiczne reakcje krzyżowe dotyczą tych pacjentów z alergią wziewną, u których występują również dolegliwości po spożyciu niektórych owoców i/lub warzyw. Ocenia się, że 39% pacjentów z pyłkowicą zgłasza również dolegliwości alergiczne po spożyciu jednego lub więcej owocu czy też warzywa reagującego krzyżowo [18].

Patogeneza reakcji krzyżowych jest dość złożona. Ogólnie wiadomo, iż do powstania tego zjawiska mogą prowadzić zarówno mechanizmy reakcji typu natychmiastowego, jak również reakcje cytotoksyczne. W I typie reakcji alergicznej dochodzi do wiązania przeciwciał klasy IgE ze swoistym antygenem, co powoduje degranulację ziarnistości i wyzwolenie kaskady alergicznej reakcji zapalnej. Jeśli różne antygeny posiadać będą identyczne lub bardzo podobne epitopy, przeciwciała będą się z nimi łączyć nie rozpoznając różnic w budowie całego antygenu [18].

Reakcje krzyżowe mogą także dotyczyć limfocytów T uczulonych na homologiczne determinanty antygenowe (typ IV reakcji alergicznej). W tym typie reakcji odpowiednie antygeny wywołują odpowiedź określonych, swoistych przeciwciał klasy E, G lub/i specyficznie uczulonych komórek T [19].

Zasadnicze znaczenie w rozwoju reakcji krzyżowych ma budowa alergenów. O ich wystąpieniu decyduje podobna struktura pierwszo- i trzeciorzędowa białek, a zwłaszcza podobieństwo ich strukturalnej sekwencji. Przyjmuje się, że gdy zgodność sekwencyjna białek osiąga 70%, wystąpienie reakcji krzyżowej jest bardzo realne. Przy zgodności poniżej 50% reakcja krzyżowa uważana jest za rzadką [18].

Z uwagi na duże rozpowszechnienie, narażenie na alergeny pochodzenia roślinnego jest częste i może dotyczyć dróg oddechowych (alergia wziewna), skóry (alergia kontaktowa) i przewodu pokarmowego (alergia pokarmowa). Alergeny roślinne mogą także reagować krzyżowo, w wyniku czego uczulenie na jeden alergen często predysponuje do rozwoju uczulenia na inny – o podobnej budowie. Nadwrażliwość na alergen wziewny może na przykład spowodować wystąpienie objawów w kontakcie z reagującym krzyżowo alergenem pokarmowym [18]. Taką reakcję krzyżową obejmującą współistnienie pyłkowiny oraz alergii pokarmowej nazwano „zespołem pyłkowo-pokarmowym” (ang. „pollen-food syndrome” – PFS) [20]. Zjawisko to leży również u podstaw tak zwanego zespołu alergii jamy ustnej (ang. „oral allergy syndrom” – OAS, Zespół Amlot-Lessofa).

Jednym z najlepiej poznanych przykładów alergii krzyżowych na pokarm roślinny jest alergia krzyżowa pomiędzy głównym pyłkiem brzozy (Bet v 1) a owocami: jabłko (Mal d 1) i wiśnia (Pru ar 1); warzywami: seler (Api g 1) i marchew (Dau c 1), czy innymi drzewami, np.: leszczyna (Cor a 1) odpowiedzialna za liczne przypadki OAS u osób uczulonych na pyłek brzozy po spożyciu jabłek lub orzechów. Innymi przykładami mogą być opisywane u pacjentów uczulonych na pyłek chwastów: zespół bylica–seler–przyprawy oraz bylica–musztarda, czy obserwowane u uczulonych na pyłek traw reakcje krzyżowe po spożyciu arbuza, melona i pomidora [15].

Do najczęstszych panalergenów (grupy alergenów o podobnej budowie) odpowiedzialnych za występowanie reakcji krzyżowych na pokarm roślinny należą:

  • Profliliny: omówione szczegółowo powyżej; występujące w: brzozie, jabłku, marchwi, pomidorze, selerze, kiwi, bananie, melonie, brzoskwini, gruszkach, wiśni, maku, pieprzu. Odpowiedzialna jest za reakcje krzyżowe w zespołach: pyłek brzozy/bylicy-seler-przyprawy, pyłek traw-seler-marchew i pyłek drzew-orzech laskowy [20, 21].
  • Chitynaza (PR-3): białko o ciężarze właściwym 30–45 kDa, stanowiące główny alergen owoców (heweina: Hev b 11, Hew b 6.0) związany z zespołem lateks – owoce [20]. Odpowiada za reakcje krzyżowe z antygenami banana, kiwi, mango, papai, awokado, pomidora [18].
  • Lipidowe białka transferowe (LTP): szeroko rozpowszechnione białka o ciężarze właściwym 10–13 kDa, stabilne i oporne na trawienie pepsyną. Uczestniczą w transporcie lipidów w błonie komórkowej i mechanizmach obronnych roślin. Obecne w jabłkach, śliwkach, brzoskwiniach, morelach, śliwkach, wiśniach, jęczmieniu, grochu, soczewicy, kapuście, marchwi, selerze, orzeszkach, soi, pszenicy, brokułach, kukurydzy, pietruszce, koprze, bylicy, słoneczniku, pomidorach. Mogą odpowiadać za reakcje krzyżowe pomiędzy niespokrewnionymi warzywami i owocami. Do alergizacji może dochodzić na drodze doustnej (nie musi towarzyszyć pyłkowicy). Alergia na LTP wiąże się z ciężkimi objawami, które mogą dotyczyć wielu narządów [20, 22].
  • Determinanty węglowodanowe: mają zdolność do wiązaniaN-glikanów białek roślin i są homologiczne dla owoców, warzyw i pyłku roślin. Ich znaczenie pozostaje w sferze badań [20].

Objawy alergii krzyżowych są różnorodne. Występują zwykle po 15–20 minutach po spożyciu świeżych owoców czy warzyw przez chorych ze współistniejącą pyłkowicą i mogą dotyczyć układu oddechowego, układu pokarmowego czy narządu wzroku, możliwe są także objawy skórne. U chorych z alergią krzyżową opisywane były incydenty pokrzywki, obrzęku Quinckego i wstrząsu anafilaktycznego [17].

Do szczególnych postaci klinicznych alergicznych reakcji krzyżowych zaliczamy: [17]:

  • Alergiczny nieżyt nosa – astma oskrzelowa – alergia pokarmowa,
  • Zespół alergii jamy ustnej (synonimy: „oral allergy syndrom” – OAS, zespół Amlot–Lessofa),
  • Zespół anafilaksji poposiłkowej związanej z wysiłkiem (EIA),
  • Zespół wieprzowina–sierść kota,
  • Zespół lateksowo-owocowy.

Szczegółowe przedstawienie tych postaci klinicznych wychodzi poza zakres niniejszej pracy i zostało dokładnie opisane w innych publikacjach.

Opis innych postaci alergii na pokarmy roślinne oraz całość piśmiennictwa zostaną opublikowane w następnym numerze pisma.

..............................................................................................................................................................

*Adres do korespondencji:

Andrzej Kuźmiński
Katedra i Klinika Alergologii, Immunologii Klinicznej i Chorób Wewnętrznych
Szpital Uniwersytecki nr 2 im. dr Jana Biziela
85-168 Bydgoszcz, ul. Ujejskiego 75
tel/fax: +48 052 365 54 16
e-mail: kikalerg@cm.umk.pl

Pracę nadesłano: 10.04.2009 r.
Przyjęto do druku: 08.05.2009 r.